|
小细胞肺癌（SCLC）是一类以早期转移为特征且恶性程度很高的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。近数十年来SCLC治疗罕有进展，SCLC具有高突变负荷，但缺乏有效的靶向药物。 SCLC对一线含铂双药化疗敏感，但治疗后很快出现复发，患者预后不佳。肿瘤免疫治疗研究为SCLC改善转归带来了希望，尤其是基于IMpower133研究，Atezolizumab成为首个且目前唯一获批SCLC一线治疗的免疫药物，迎来了SCLC免疫治疗的春天。 历史回眸：SCLC历经90年的探索 在长达90年的探索中，SCLC的认识经历了4个重要阶段：初级阶段发现SCLC是具有不同形态学特征，有神经内分泌属性。1973年研究发现绝大多数SCLC诊断时已转移，化疗和预防性脑照射成为更优选择，开启第一个黄金阶段。后续几十年SCLC的临床治疗毫无进展，进入遗忘阶段。2012年SCLC全序列基因检测结果发布，发现很多潜在治疗靶点，开启了SCLC的第二个黄金阶段[1]。针对SCLC，全球开展了大量的转化研究，并进行了靶向治疗和免疫治疗的研究探索，例如针对DLL3的抗体偶联药物和PD-1/ PD-L1单抗。 临床困境：30年来SCLC生存改善甚微 传统化疗难以突破瓶颈 不同于NSCLC，SCLC中酪氨酸激酶信号基因（如KRAS、EGFR）突变罕见，SCLC的基因变异缺乏有效的靶向药物[2]。广泛期患者治疗以全身化疗为主，其对一线含铂化疗方案高度敏感（ORR 68~84%）[3,4]，但大多数患者很快复发（mPFS为5~7个月），并在2年内死亡（2年OS率4~20%）[5]。从1980s到2010s，含铂双药方案仍是这类患者的标准治疗，患者的中位OS为10个月左右。 免疫治疗在SCLC开启初步探索 免疫学特征分析显示，SCLC中存在多种免疫细胞浸润，并且与其预后存在相关性，这提示免疫逃逸和抑制在SCLC的发生和发展中扮演着重要作用[6]。此外，SCLC是一类与致癌因子相关的肿瘤，基因组学分析发现SCLC具有较高的基因突变频率，即肿瘤突变负荷（TMB）较高[7]。上述研究均提示，SCLC可能是一类对免疫治疗敏感的肿瘤。
纳武利尤单抗在复发性SCLC中进行了相关研究，接受单药或联合伊匹木单抗。在CheckMate 032研究中，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为10%，mPFS为1.4个月，联合伊匹木单抗治疗后可以将ORR提高至19-23%[8]。后续随机队列显示单药和联合方案治疗的ORR分别为12%和21%[9]。研究同时报道了三线接受纳武利尤单抗单药治疗患者的疗效，ORR为11.9%，mDOR为17.9个月[10]。基于这一数据，2018年8月FDA批准纳武利尤单抗晚期SCLC三线治疗。 帕博利珠单抗也在复发性SCLC中进行了2项研究。KEYNOTE-028研究是一项IB期篮子研究，纳入了24例复发性广泛期SCLC [11]。后续一项II期研究纳入了107例经治SCLC，对PD-L1表达状态没有选择 [12]。在今年的AACR大会上，公布了这两项研究汇总分析的结果，帕博利珠单抗单药治疗ORR为19.3%，mPFS为2.0个月，mOS为7.7个月[13]。基于汇总分析结果，近日，美国FDA批准帕博利珠单抗用于晚期SCLC三线治疗。 从上述研究可知，SCLC治疗临床上存在未被满足的巨大需求，虽然纳武利尤单抗治疗SCLC的III期临床研究结果以失败告终，但NCCN指南仍将纳武利尤单抗作为三线治疗推荐写入指南；本次FDA获批帕博利珠单抗用于SCLC三线治疗，也仅是基于II期研究数据。
临床上很多SCLC患者并没有机会接受三线治疗，因此更早线免疫治疗探索更具吸引力。在SCLC二线治疗上，也进行了相关免疫治疗研究，但结果令人失望。CheckMate 331是一项随机III期研究，入组了568例含铂双药化疗进展后的患者，1:1随机分配接受纳武利尤单抗或研究者选择的化疗（拓扑替康或氨柔比星），结果显示，纳武利尤单抗并不能延长患者的OS，mOS分别为7.5和8.4个月；ORR（13.7% vs 16.5%）；PFS（1.4 vs 3.8个月），对比显示化疗组在数值上更优[14]
鉴于复发性SCLC对大多数治疗耐药，因此研究者尝试在更早期使用免疫治疗，比如用于维持治疗，但结果亦令人失望。一线单臂II期研究入组了45例一线EP方案治疗后取得缓解或疾病稳定的患者，给予帕博利珠单抗维持治疗，研究既定的PFS为3.0个月，但观察到的PFS仅1.4个月[15]。另一项更大型的III期研究CheckMate 451显示出相似的结果。研究未达到主要终点，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和安慰剂组的mOS分别为9.2和9.6个月[16]。这两项研究显示，SCLC免疫维持治疗并未取得阳性结果。 可以说近30年间，广泛期SCLC的治疗方式进展甚微，SCLC的治疗存在高度未被满足的医学需求。 打破沉寂： Atezolizumab成为首个且目前唯一获批的一线免疫药物，SCLC迎来免疫治疗的春天 免疫治疗在SCLC一线治疗的探索 虽然免疫治疗用于二线和维持治疗均未取得阳性结果，但其在一线治疗的研究引发了大家的关注。最初的研究探索了化疗联合抗CTLA-4单抗，但取得阴性结果。该研究评估了伊匹木单抗联合紫杉醇卡铂对比安慰剂联合化疗用于SCLC一线治疗，但联合方案并未改善PFS（伊匹木单抗组 vs 安慰剂组分别为3.9 vs 5.2个月）或OS（9.1 vs 9.9个月）[17]。后续一项伊匹木单抗联合EP方案的III期研究也取得了阴性结果，联合治疗并未改善OS（11.0 vs 10.9个月）和PFS（4.6 vs 4.4个月）[18]。 IMpower133研究公布，迎来SCLC一线免疫治疗的春天 在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，Atezolizumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的IMpower133研究结果重磅发布，作为全体大会五项重磅研究之一，在大会发布的同时，也在新英格兰医学杂志同步发表[19]。 IMpower133研究是一项全球、随机、安慰剂对照的双盲研究，纳入403例初治广泛期SCLC患者。所有患者接受4个周期的EC化疗，并随机分配接受联合atezolizumab或安慰剂治疗，在完成4个周期联合联合治疗后，分别给予atezolizumab或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或未再获得临床获益。分层因素包括性别、ECOG PS评分（0 vs 1分）、脑转移状态（有vs无）。主要共同终点为OS和研究者评估的PFS。 IMpower 133研究设计 Atezolizumab+EP组和安慰剂+EP组分别入组了201例和202例患者，两组患者的基线特征均衡。中位随访13.9个月后，IMpower133研究达到主要终点，与标准化疗相比，atezolizumab联合化疗中位OS延长了2个月（12.3 vs 10.3个月），降低30%的死亡风险（HR 0.70；95%CI 0.54~0.91）；12个月的OS率两组分别为51.7% vs 38.2%。 Atezolizumab联合组对比EP组显著延长OS 亚组分析均观察到与总体人群一致的结果。中位无进展生存时间分析显示出相似的结果，由4.3个月延长到5.2个月，降低23%的疾病进展风险（HR 0.70；95%CI 0.63~0.96），6个月的PFS率两组分别为30.9%和22.4%；12个月的PFS率翻倍，两组分别为12.6% vs 5.4%。ORR对比，Atezolizumab+EP组和安慰剂+EP组的CR率分别为2.5%和1%；PR率分别为60.2% vs 64.4%。DOR对比，Atezolizumab+EP组显著更优，分别为4.2 vs 3.9个月（HR 0.70；95%CI 0.53～ 0.92）。安全性分析显示，两组AE的发生率相当。 Atezolizumab联合组对比EP组PFS延长 IMpower133研究是过去30年来第一个且目前唯一一个观察到相比于一线标准治疗，免疫治疗可以给广泛期SCLC患者带来有临床意义OS延长的研究。在EP的基础上，联合atezolizumab，相比于单纯EP，可以显著延长OS和PFS。正是根据这项研究，2019年第一版的NCCN SCLC临床指南已经将Atezolizumab联合化疗作为广泛期SCLC一线治疗的1类推荐，且作为优选推荐方案。2018年12月FDA也授予Atezolizumab联合化疗一线治疗SCLC优先审批资格，并在今年3月正式获得FDA批准，用于广泛期SCLC一线治疗。Atezolizumab成为首个且目前唯一一个获批用于SCLC一线治疗的免疫药物。 WCLC同步发表NEJM NCCN指南1线1类推荐 美国FDA批准Atezolizumab一线治疗广泛期小细胞肺癌 总结 SCLC是一类顽固性疾病，存在着高度尚未满足临床需求，数十年来患者生存提高非常有限，亟待改善。免疫治疗已经取得SCLC生存获益上的突破。IMpower133 是30多年来首个显示OS较当前的一线标准治疗方案获得显著临床意义改善的研究，Atezolizumab成为首个且唯一获批用于SCLC一线治疗的免疫药物，为SCLC迎来免疫治疗的春天。另外，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药仅获批用于复发SCLC三线治疗。SCLC免疫治疗的研究并非一帆风顺，一线CTLA-4+化疗不能取得ES-SCLC的生存获益，一线化疗后维持阶段免疫治疗的加入也没有取得明显的生存改善。 [1]Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD. Small-cell lung cancer: what we know, what we need to know and the path forward. Nat Rev Cancer 2017;17(12):725-737. [2]Kahnert K, Kauffmann-Guerrero D, Huber RM. SCLC-State of the Art and What Does the Future Have in Store? Clin Lung Cancer 2016;17(5):325-333. [3]Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, Yokoyama A, Kudoh S, Asakawa T, et al. Randomised phase III trial of carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients with extensive disease small-cell lung cancer: JCOG 9702. Br J Cancer 2007;97(2):162-9. [4]Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A, Gorbunova V, Moiseyenko V, Zhang X, et al. A multicenter international randomized phase III study comparing cisplatin in combination with irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease. Ann Oncol 2010;21(9):1810-6. [5]https://www./cancer/small-cell-lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. [6]Spigel DR, Socinski MA. Rationale for chemotherapy, immunotherapy, and checkpoint blockade in SCLC: beyond traditional treatment approaches. J Thorac Oncol 2013;8(5):587-98. [7] George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretic L, Kong G, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature 2015;524(7563):47-53. [8]Antonia SJ, Bendell JC, Taylor MH, et al. Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032. J Clin Oncol. 2015;33:abstr 7503. [9]Hellmann MD, Ott PA, Zugazagoitia J, et al. Nivolumab (nivo) ± ipilimumab (ipi) in advanced small cell lung cancer (SCLC): first report of a randomized expansion cohort from CheckMate 032. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):8503. [10]Ready N, Farago AF, de Braud F, et al. Third-line nivolumab monotherapy in recurrent SCLC: CheckMate 032. J Thorac Oncol. 2018;14:237–44. [11]Ott PA, Elez E, Hiret S, et al. Pembrolizumab in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: results from the phase Ib KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol. 2017;35(34):3823–9. [12]Chung HC, Lopez-Martin JA, Kao SC, et al. Phase 2 study of pembrolizumab in advanced small-cell lung cancer (SCLC): KEYNOTE-158. J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl):8506. [13]Chung HC, Piha-Paul SA, Lopez-Martin JA, et al. Pembrolizumab after two or more lines of prior therapy in patients with advanced SCLC: results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies. In: Proceedings of the 110th annual meeting of the American Association for Cancer Research, 2019. 2019 Mar 29–Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; 2019 (Abstract CT073). [14]Reck M, Vicente D, Ciuleanu T, et al. Efficacy and safety of nivolumab (nivo) monotherapy versus chemotherapy (chemo) in recurrent small cell lung cancer (SCLC): results from CheckMate 331. Ann Oncol. 2018;29(10):LBA5x39–43. [15]Gadgeel SM, Pennell NA, Fidler MJ, et al. Phase II study of maintenance pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Oncol. 2018;13(9):1393–9. [16]Owonikoko T, Kim HR, Govindan R, et al. Nivolumab (nivo) plus ipilimumab (ipi), nivo, or placebo (pbo) as maintenance therapy in patients (pts) with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC) after first-line (1L) platinum-based chemotherapy (chemo): results from the double-blind, randomized phase III CheckMate 451 study. Ann Oncol. 2019;30(Supplement_2):LBA1_PR. [17]Reck M, Luft A, Szczesna A, et al. Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016;34(31):3740–8. [18]Horn L, Mansfield AS, Szczesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379:2220–9. [19]Hellmann MD, Callahan MK, Awad MM, et al. Tumor mutational burden and efficacy of nivolumab monotherapy and in combination with ipilimumab in small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2018;33(5):853e4–861e4. |
|
|
