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编辑及部分书写：王蓉、王琰和王慧 南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院血液科实验室 编辑书写及总顾问：张建富 南京医科大学第一附属医院，江苏省人民血液科实验室 细胞插图：王琰 南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院血液科实验室 整理和总编秘书：张姝，靖江市人民医院检验科 吾生也有涯，而知也无涯 泰州市兴化市书画院谢佳银院长书 前言 细胞形态特征、临床表现、其他实验室检查和诊断与鉴别诊断标准等，在细胞形态学诊断中既独立，又相互结合、相关验证。因此，细胞形态工作者要想给患者和临床一个明确而精准的诊断： 张老师说病例大多不提供临床表现、其他实验室检查，是想让各位通过细胞形态特征来看或考虑疾病的可能，重点培养对细胞的把控能力，同时培养分析和思维能力，着重面对基层医院。虽说不能就细胞论细胞，但如果你积累了非常多的细胞形态特征，并具备了见到此类细胞想到了疾病类型或与何种疾病鉴别，这就非常了不起了。细胞形态学诊断还是要回归到细胞形态特征与疾病。其他实验室检查要参考，并在参考中积累经验。排斥其他实验室检查你原来搞不明白的还是搞不明白。不能过分依赖，过分依赖就是放弃了自己。因细胞形态诊断是临床其他实验室检查中最快速、最经济的方法，尤其对于一些基层医院。 以上为细胞人公众号二维码，敬请关注！ 细胞形态学 2018-5-17病例讨论图片 张建富老师评析 临床表现：患者女，54岁，4月前因右眼部肿就诊于上海某大医院（眼耳鼻喉），发现右侧鼻咽部有一肿块，随行肿块活检，病理HE染色结合免疫组化诊断NK/T淋巴瘤。2019.3月诊断后到我院治疗，并行骨髓检查、免疫分型等，未见异常。5月初化疗后，再次行骨髓检查，骨髓中见到大量异常细胞，且聚集出现。细胞形态特征：该细胞胞体中等大小，形态多不规则，大多有拖尾，部分胞质中颗粒紫红色颗粒。核大，大多不规则。大家看细胞核形态无法用一两句话进行描述。核染色质粗，核仁大多不清。也可以说核仁隐约可见。 组化染色POX和PAS异常细胞均阴性。 从我提供的临床表现和病例检查结果看，该患者应该是NK/T淋巴瘤骨髓浸润（若异常细胞＜25%），或NK/T细胞淋巴瘤白血病（若异常细胞≥25%）。因此该患者最终诊断没问题。 如果该患者没做肿物活检，也就是说没有病理活检报告，先是骨髓检查，并且骨髓中见到以上异常细胞你怎么办？ 1.认真复习临床表现，比如有无发热？有无肝脾淋巴结肿大？外周血常规如何？生化检查结果如何？肿瘤指标是否正常？ 2.如果根据临床表现考虑淋巴瘤方面的问题？我们阅片时要注意两个问题，并且要认真和仔细观察，一是有无组织细胞和吞噬组织细胞，如果有，吞噬物是什么？比如是不是吞噬成熟红细胞和有核红细胞？还是吞噬中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板等？，更要注意的是吞噬了一些霉菌，比如组织胞浆菌菌和马尔尼菲青霉菌等。我以前多次讲过，吞噬物不同，临床意义不同。二是有无异常细胞？比如淋巴瘤细胞，骨髓转移性肿瘤。淋巴瘤细胞和肿瘤细胞形态可谓《三千》，昨天说过三千。 不管它们（细胞）如何变化，你都有把控和驾驭它们的能力，你就不可能漏诊和误诊。 3.如果有肿瘤细胞，你可以诊断肿瘤骨髓转移，当然要结合肿瘤指标检测结果。 4.如果是类似淋巴瘤的异常细胞，这时你一定要结合异常细胞比例加以提示和或诊断。比如＜5.0%，应形态描述，建议临床骨髓活检、分子生物学检查等。此时不可盲目自信。≥5%~＜25%，临床表现和体格检查有淋巴瘤方面的蛛丝马迹者，你可以诊断淋巴瘤骨髓浸润或可能性大（还是那句话，你把控临床与细胞形态的能力），建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查。≥25%我们可以诊断淋巴瘤白血病，或ALL（结合细胞形态）。该患者细胞形态非常特殊，我们的经验是该患者就是没有病理活检报告，我们也考虑NK细胞淋巴瘤骨髓浸润。 5.如果异常细胞＜5%，阅片可见组织细胞及吞噬红细胞和有核红的吞噬组织细胞，生化检查有肝损、甘油三酯增高，LDH增高和SF明显增高者，你可以诊断噬血细胞综合征，但见到的异常细胞要描述。此时的噬血背后可能是淋巴瘤引起。 注意注意： 若患者为儿童，特别是发热待查，此时，外周血中可见异型淋巴细胞。骨髓中也可以见到拖尾类似淋巴瘤样细胞，有时比例≥5.0%。你千万不要诊断想诊断淋巴瘤骨髓浸润，此时往往是病毒感染引起的淋巴细胞异形改变。这里我不是说儿童没有淋巴瘤。但注意少见。 细胞形态学 2018-5-16病例讨论图片
张建富老师评析 第一幅图中有一个胞体较大，类似原幼单核细胞的幼稚细胞，胞核不规则，核染色质粗。核仁不清。仅凭这一个细胞，我们很难说它是什么？总之该细胞不是我们常说的骨髓中正常细胞。 第二幅图中有一簇聚集出现的异常细胞，为何说是异常细胞呢？大家看，该簇细胞胞体大小不等，形态不一，异形性明显，部分胞质中有空泡。有的说是淋巴瘤细胞，有的说是肿瘤细胞。还有的说是浆细胞，这里告诉各位浆细胞不考虑了。任何细胞胞质中均可见到空泡。 说肿瘤细胞者主要是根据异常细胞成堆出现。但如果我们反过来问一下，此簇细胞虽成堆出现，有肿瘤细胞特征，但仔细看看有无肿瘤细胞特征呢？肿瘤细胞有《三大》和《三深》，有的还说有是《三千》。三大即胞体大、胞核大和核仁大。三深即胞质受色多为深蓝色、核染色质深和核仁染色深然。三千即千变万化、千奇百怪和千姿百态。 因此仅凭异常细胞聚集（成堆出现）这一点不能说该异常细胞为肿瘤细胞骨髓转移，当然我们在诊断时还是要参考肿瘤指标检查的，该患者为外院送检会诊病例，临床表现和体格检查不知，但家属将肿瘤指标正常。肿瘤骨髓转移不像，那是乎就只有淋巴瘤骨髓浸润了，看似非常明确，但我们还要想到排神经母细胞瘤骨髓浸润，神经母细胞瘤细胞形态与此类细胞有相似之处，但该患者为中老年患者，神经母细胞瘤可能性就非常少了。但神经母细胞瘤也可见于成人。只是少见或罕见而已。况且该患者家属将肿瘤指标正常，那也就是说NSE也在正常范围。神母骨髓浸润不考虑。 第三幅图至第五幅图中也是异常细胞胞体大小不等，形态不一，有拖尾现象，部分胞质中有空泡。也是淋巴瘤细胞。有的可能会问，淋巴瘤骨髓浸润为何该细胞细胞成堆出现呢？我可以非常明确告诉各位，淋巴瘤细胞成堆出现的现象临床非常常见，特别是B细胞淋巴瘤骨髓浸润。有时我们还可以见到分泌单克隆免疫球蛋白，可见成熟红细胞呈缗钱状排列等多发性骨髓瘤的临床表现。但淋巴瘤患者临床多以淋巴结和肝脾肿大为主要特征。而多发性骨髓瘤常见CRAB，特别是骨质破坏。 第六幅图为吞噬组织细胞，阅片见到吞噬组织并不能帮我们鉴别异常细胞来源，即无法确定该异常细胞是淋巴瘤细胞、神经母细胞和其他肿瘤细胞等。见到吞噬组织细胞和异常细胞，只可能一是淋巴瘤骨髓浸润伴噬血，二是肿瘤骨髓转移伴噬血。 本病例见到吞噬组织细胞只能说是淋巴瘤骨髓浸润伴噬血。 有的说诊断噬血细胞综合征，你这样的诊断就有点不负责了，如果异常细胞不见，少见，阅片可以组织细胞和吞噬组织细胞，尤其可见吞噬成熟红细胞和有核红的吞噬组织细胞，临床表现、体格检查及其他实验室检查符合噬血细胞综合征你可以这样说。 或者阅片可见异常细胞，＜3.0%，你也可以诊断噬血细胞综合征（这限于你对异常细胞把握能力较低），即使异常细胞＜3.0%，你对异常细胞把握能力较强，即你知异常细胞可能来源，你也不可诊断噬血细胞综合征，你可以描述异常细胞形态，并建议临床其他实验室检查以行鉴别诊断。 如果异常细胞＞3.0%，你更不要诊断噬血细胞综合征，如果你还不敢肯定是淋巴瘤骨髓浸润和或肿瘤细胞骨髓转移，你也要描述异常细胞形态和建议临床其他实验室检查加以鉴别。 临床表现、体格检查、其他实验室检查和细胞形态把控能力非常重要。 细胞形态学 2018-5-15病例讨论图片
张建富老师评析 今天的细胞形态学习，依然坚守简单和多次强化原则，因此今天与昨天的病例一样都是急性早幼粒细胞白血病。今天的病例与昨天不是同一患者。 第一幅图中有四个细胞，一个晚幼红，三个异常早幼粒细胞，左下一个胞质中含有两根明显较粗的Auer小体，最上面的一个异常早幼粒细胞有明显的内外浆。 第二幅图中有四个异常早幼粒，最左边一个胞质中含有多根Auer小体，即柴捆（faggot）细胞。见柴捆细胞基本肯定为急性早幼粒细胞白血病。 第三幅图中有多个异常早幼粒细胞，其中有多个异常早幼粒核有折叠扭曲，似臀细胞和或成蝴蝶状，这种细胞核型变化也是异常早幼粒细胞的特征性表现。 第四幅图也是如此。第五幅图和第六幅图为细胞化学染色POX和PAS染色，异常早幼粒细胞POX呈强阳性反应。异常早幼粒PAS呈弱阳性（粉红色）。 急性早幼粒细胞白血病 临床表现 急性早幼粒细胞白血病与其他急性白血病的临床表现相似，即有发热、贫血和出血。但急性早幼粒细胞白血病临床表现中出血（较严重出血）是其特征性表现。比如牙龈出血、口腔血泡，消化道出血，育龄女性可能会月经过多。致命的是中枢出血。主要原因是异常早幼粒胞质中颗粒含有促凝物质，因此临床易发生DIC。 外周血常规 急性早幼粒细胞白血病，外周血绝大多数为三系减低，也有白细胞总数正常和增高等。白细胞总数增高，细颗粒型和微颗粒型异常早幼粒与单核细胞白血病难以鉴别，POX染色是较好的鉴别实验，想立即鉴别，请马上行POX染色，强阳性者为M3，弱阳性者可能是M5，不要纠结于到底是哪个亚型？行动起来，半小时POX就做好了，就能诊断了。你不去做POX，在那里纠结 ，有时纠结半天和一天，犯不着。 凝血指标 有明显的凝血障碍，有低纤维蛋白血症，D-D二聚体增高等。 细胞形态特征：异常早幼粒胞体中等大小，似单核细胞，胞质量中等，胞质淡蓝色，有明显内外浆，胞质中有多少不一，大小不等，紫红色嗜天青颗粒（又称联苯胺蓝颗粒）是促凝颗粒，引起DIC主要原因之一。部分异常早幼粒胞质中含一根和多根Auer小体，含有多根Auer的异常早幼粒称为柴捆faggot细胞。这是诊断急性早幼粒细胞白血病的有力证据。胞核大，多不规则，有折叠扭曲，似单核细胞的核，有的呈肾形，蝴蝶状和臀样。这也是异常早幼粒的形态特征。 分型 WHO不分亚型，国内根据颗粒大小分为M3a（粗大颗粒的异常早幼粒占异常早幼粒的10%以上）和M3b（不能诊断M3a者），但增加了M3v（急性早幼粒细胞白血病变异型，也称微颗粒型）。免疫分型：典型的急性早幼粒细胞白血病，CD34和HLA-DR不表达或弱表达，强表达CD33和CD13等。 染色体检查及分子生物检查 常见t（15；17）和PML/RARa约占99.0%，对全反式维甲酸敏感。 还有t（11；17）和PLZF/RARa，PLZF/RARa阳性者对全反式维甲酸不敏感，预后较差。 同时还有NuMA/RARa。 还有t（5；17）和NPM/RARa 从以上融合基因可以看出，急性早幼粒细胞白血病均有RARa基因。因此诊断急性早幼粒细胞白血病的金标准是RARa阳性。 快速诊断我们可以用FISH方法和Q-PCR。 治疗 绝大多数APL对分化诱导剂全反式维甲酸（ATRA）及其敏感，联合蒽环类药物疗效更佳。难治和复发患者对三氧化二砷反应良好，因此大部分患者可以长期存活，甚至治愈，但伴有CD56表达者预后相对较差。 细胞形态学 2018-5-14病例讨论图片
张建富老师评析 本组图来自一例急性早幼粒细胞白血病患者的外周血涂片和骨髓涂片，我没提供POX和PAS组化染色结果，这并不影响我们的诊断，因此，典型的细胞形态对于疾病的诊断与鉴别诊断非常重要。你只要认识一些典型细胞形态与疾病的关系，你完全能、完全可以及时准确给患者临床一个明确诊断。将使患者和临床受益。我多次说过，在AML中你能及时准确诊断急性早幼粒细胞白血病，就非常好了，但有时不典型的早幼粒（微颗粒型）可能还有些困难。不过没关系，先掌握一些典型的细胞形态。 以上为我实验室2019春季细胞形态学诊断班同学给出的答案。非常正确，这也说明他（她）们已经掌握了异常早幼粒的细胞形态特征。非常了不起。 第一幅图和第二幅图为外周血涂片中的细胞，第一幅图各位放大看是一个含有两根粗大明显Auer小体的异常早幼粒细胞，胞体中等大小，胞质量中等，胞质中含有粗大颗粒。核形态不规则，核染色质细，核仁清晰。 第二幅图中有三个异常早幼粒细胞，其中一个胞质中有粗大颗粒的异常早幼粒，这些粗大颗粒，其实是Auer小体的变异形态，Auer小体我们常见是细长的。也有粗大长方形、粗大颗粒型等，总之，Auer小体有多种形态。 第三幅图至第六幅图来自患者骨髓。该患者骨髓有核细胞增生极度活跃，几乎均为异常早幼粒，部分异常早幼粒细胞胞质中含有多根Auer小体，含有多根Auer小体的异常早幼粒细胞称为柴捆细胞，外周血中和骨髓中见到柴捆细胞，我们应立即想到急性早幼粒细胞白血病，其他AML白血病也可见到Auer小体，但多为一根和两根。 细胞形态学 2018-5-13病例讨论图片
张建富老师评析 临床表现：患者因腹痛、纳差3天，行CT检查示：脾大 从CT结果得知该患者脾大，患者腹痛和纳差就非常好解释了，临床上有腹痛和纳差者，一定要注意患者有无脾大，因此，应立即行B超CT检查。 实验室检查：外周血常规示：白细胞总数206×109/L，血红蛋白129g/L，PLT258×109/L。患者外周血白细胞总数明显增高，机器分类以中性粒细胞为主，高达192×109/L，同时机器分类嗜碱粒细胞增高。无贫血和血小板减少。这样的外周血常规（机器计数和分类）就是一个典型的慢性粒细胞白血病的外周血常规。 细胞形态分析也证实了这一点，第一幅图第二幅图来自外周血，从外周血涂片可以看出，白细胞总数明显增高，多见各阶段粒细胞，原始细胞＜10%。从这个视野我们完全可以考虑慢性粒细胞白血病，但请注意视野中没有嗜碱，如果仅凭这一视野说该患者为慢性粒细胞白血病有点过早。多阅一些视野如果可见或易见嗜碱粒细胞，那肯定是慢性粒细胞白血病了。 骨髓检查：第三幅图至第六幅图为骨髓中细胞，从图中看出骨髓有核细胞增生极度活跃，多见各阶段粒细胞，同时可见嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞。但原始细胞聚集出现，该原始细胞胞体较小，胞质量较少，淡蓝色，核大，核染色质细，核仁多一个清晰可见。比例高达31.2%，根据临床表现，CT检查、外周血常规和外周血细胞形态分析，结合骨髓细胞形态分析及原始细胞比例，大家一眼就明白，该患者为慢性粒细胞白血病急变。 对吗？ 慢性粒细胞白血病分为慢性粒细胞白血病慢性期，加速期和急变期。请注意，该患者没诊断过慢性粒细胞白血病呀？在没有诊断慢性粒细胞白血病的情况下，你冒然说是慢粒加速期，慢粒急变期有点不合适。 有没有慢粒患者没有诊断过慢性期？就诊时就是慢粒加速和或慢粒急变的呢？有。但我们一般不直接这样报告。 这样的情况如何报告呢？即何种报告方式比较合适呢？ 我们的报告方式如下： 一、如果外周血和骨髓原始细胞≥10%，＜20%，各阶段粒细胞多见，可见嗜酸和嗜碱粒细胞（或易见）。 1.MDS-EB-2吗（慢粒加速可能） 2.建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查，同时建议重点PH染色体和BCR/ABL检查。 二、如果原始细胞≥20%。 1.AL（类型待定，慢粒急变可能，）POX和PAS原幼细胞均阴性，细胞形态又无法鉴别者。 2.建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查，同时建议重点关注PH染色体和BCR/ABL融合基因。 三、POX阴性或原幼细胞＜3.0%，PAS原幼细胞较强阳性（粗颗粒型），根据细胞形态你又认为多为原幼淋者。 1.ALL（慢粒急淋变可能性大） 2.建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查，建议重点PH染色体检查和BCR/ABL融合基因。 四、如果POX原幼细胞≥3.0%，此时PAS结果对于诊断意义就不大了！ 1AML（慢粒急粒变或慢粒急粒单变） 2.建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查，同时重点建议 PH染色体和BCR/ABL融合基因。 慢粒急变有大多急粒变，有部分急粒单变和纯红细胞白血病变。也有约20%患者慢粒急淋变。 本患者第六幅图为组化染色POX，可见原幼细胞阴性。同时PAS染色也是阴性。严格讲一般应按第一种方式报告，但我们感觉似原幼淋，所以我们按1.AL（急淋可能）2.CML急淋变可能性大的形式报告了。 最后患者证实了我们的诊断，即慢粒急淋变。 本病例免疫分型未做，因临床考虑为慢性粒细胞白血病，所以没做，但骨髓活检和病理诊断急性B淋巴细胞白血病。染色体检查及分子生物检查可见BCR/ABL（P210）阳性。因此，该患者最大可能是慢粒急淋变。 编辑及部分病例书写
王蓉 ，女，主管技师。2006年7月毕业于江苏大学临床医学检验专业，2006年8月至今在江苏省人民医院血液科实验室工作。2007年7月到江苏省血液病研究所研修三个月，系统学习了染色体核型分析技术，荧光原位杂交技术。2011年8月到中国医学科学院血液病研究所，天津血液病医院研修骨髓病理诊断技术，熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。2015年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术，掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断，尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。
王慧，女，检验技师，2014年苏州大学医学检验专业毕业。2014年8月至今就职于江苏省人民医院血液科实验室，先后在免疫分型诊断学组、细胞遗传诊断学组、分子生物学诊断学组和细胞形态学诊断学组轮转学习。熟练掌握急性和慢性白血病的MICM诊断及鉴别诊断标准，熟练掌握了常见血液系统疾病诊断的基本理论和操作规范。尤其对流式细胞仪在LPD的诊断和分型的应用及临床意义等方面有独到见解。
王琰，毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业，本科学历，技师。2012年至今于江苏省人民医院血液科实验室从事血液病诊断工作，学习并熟练掌握流式检测与分子检测，现致力于细胞形态学分析，擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。 整理及总编辑秘书
张姝，女，检验技师。本科学历，毕业于江苏大学医学检验专业，现就职于江苏省靖江市人民医院检验科。2012年至2015年参加四川大学华西医院住院医师规范化培训，重点学习骨髓细胞形态学诊断。具有丰富的血液学理论，能熟练掌握常见血液病的诊断与鉴别诊断。先后发表论文两篇，主要研究方向：骨髓细胞形态 |
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