suzuki偶联生产实例（优化，工艺，除杂，除Pd）

这里介绍一个关键中间体1的合成

原始合成路线：

第一批交货后。接下来考虑到工艺的robust，成本，原材料供应，需要开发新的工艺。

第一步：suzuki

1,4-二氧六环做溶剂，会形成过氧化物，被ICH guideline归类为有毒，水中的高溶解性导致难回收，所以考虑换掉它。经过筛选，最终确定条件为：0.25 mol % Pd2dba3, 1 mol % X-Phos,1.5 equiv Cs2CO3， 2-MeTHF 回流4.5 h. 反应中如果加入TBAB相转移催化剂,收率有所增加,并且原料可以一直保持消耗完毕.

最终,2.4kg 化合物2以85%收率,99.4wt%,99.38 LCAP交货.

2. SNAr Reaction to Prepare 1

此SNAr反应,一开始采用7 eq 肼, 在异丙醇中65°C下进行. 但是发现原料4溶解放热, 温度升高到90°C,有安全隐患. 因为肼易燃,甚至在没有氧气的情况下都可以进行, 所以必须进行改进.

  使用水做为溶剂,肼的水溶液会相对更实用,并且更安全. 反应温度需要提高到100°C才能增加原料4的溶解度, 降低到80°C虽然结果一样,但是反应时间延长(10h vs 4h). 

由于产品1不溶解于水,温度降低下来以后, 就可以高纯度地拿到固体. 在暴露空气的过程中,主要生成了杂质5. 大概有2%, 并且在此结晶的过程中,5可以被完全除去.

改进以后, 以97%的收率, 99.6wt%, 100%LCAP的质量交货几公斤.

在第二次交货以后,就开始考虑商业化进程.重新优化反应

首先交货Pd残留不稳定(2-720ppm), 并且通过统计，22%生产API的费用都消耗在合成化合物1，几千美元/1kg，需要更加便宜的工艺。

继续分析发现，合成1的52%费用用在了原料3. 它的大规模制备和分离难度比较大，于是开始开发新的偶联试剂，化合物7被尝试来替代原料3.

经过优化，确定条件如下：

反应中发现了杂质9，原始工艺可以通过控制使用1.2eq的原料3来控制9的生成，但是使用7的时候，杂质 9的生成不稳定，不同批次间含量经常变化。

研究杂质9的形成，从而有控制它的方案。通过慢慢加入原料7，使用离线HPLC进行检测杂质9的生成。

检测发现杂质9的生成是在反应末期，前期基本控制在很低水平。控制实验发现，把产品4投入到标准反应条件，可以高转化率生成杂质9.说明杂质9的生成来源于产品4. 

于是通过控制7的使用量，让氯化物过量，9可以得到控制，延长反应时间也没有问题。

   小规模反应的时候,先将各种物料混合,再加热到80°C,规模小的时候可以迅速达到80°C. 但是大规模生产的时候,加热比较缓慢,为了研究传热影响, 花费3h缓慢加热到80°C, 转化率从99%掉到<75%, 并且有>25%的N-甲基吡唑生成, 可能在温度比较低的时候,质子化的速率大于偶联速率. 

确实，化合物7在标准条件或者没有Pd的条件下，都会质子解。

但是在标准偶联条件下,没有或者很少有质子化产物,这说明提高温度,偶联速率就大大快于质子化速率. 为了降低7的质子解，将7加入到2和Pd的加热的混合溶液。由于化合物7比较难溶于异丙醇/水，最终选择加入7的浆液。室温下，7在叔丁醇/水中是稳定的，可以大于18h没有变质。

在开发好条件以后，就是工艺后处理问题了，分离纯化4。反应结束以后，加入甲苯作为共溶剂，可以降低产品损失，又可以降低有机相的含水量。其中还有有一个重要的要求就是除Pd。两次20%亚硫酸氢钠洗涤，Pd可以稳定在100ppm以下（100g规模）。公斤级生产，洗完后加个活性碳处理保证控制在50ppm一下。最后，使用0.5 M KF溶液洗涤除去硼相关副产物，然后水洗除去盐。

  单独使用异丙醇或者实用异丙醇/甲苯都会有较大的损失。叔丁醇/正庚烷效果较好，极大的降低了损失，并且除杂效果很好。根据溶解度曲线，使用30%比例的叔丁醇/正庚烷结晶。

由于有叔丁醇/甲苯置换为叔丁醇/正庚烷的过程，为了评估30%叔丁醇/正庚烷如果没有完全达到比例对母液损失的影响，一系列30-50%的叔丁醇/正庚烷被用来进行结晶尝试。研究发现，在30-50%这个范围内，4可以完全溶解，并且在降温的时候结晶出来。

最后对花费进行统计，发现尽管多了一步制备硼化物7，但是制备1的费用降低了42%。这引起了合成API总费用8%的降低。经过研发，可以高效的供应化合物4.

学习思考：

1. suzuki 出场率极高，基本是必懂的一个环节。关于一些suzuki的细节，要多了解点。里面有一些常规考虑的东西，比如用哪种催化剂组合？催化剂量能不能降低？怎么降低Pd残留？原料转化率？各种各样杂质，配体，配体氧化，原料，质子解等。是一个比较综合性的一步反应。平时多收集一些案例，以后自己做的时候会方便点。

2. 控制杂质。要想控制杂质，最好知道杂质的来龙去脉。文中知道杂质9的来源，就可以通过改变底物的当量比来控制。只有了解了杂质的来源，才能有更好的应对策略。还有发现质子解杂质6，可以通过慢慢加入6. 基本上问题的解决都得益于知道杂质是什么东西。

3. 做工艺，要有备选方案,了解波动造成的影响。文中置换溶剂，但是大家知道，工厂里面有时候浓缩定量不是太好控制，要做到很精确很难，难免最终置换溶剂，比例与要求会有偏差。有时候结晶对比例要求比较高，可能稍微偏差都会有明显影响。这里作者比较细心，考察了比例对结晶的影响。如果担心某个地方哪个指标可能会有重大影响，我们实现在实验室的时候就应该考察波动可能造成的影响，不能感觉实验室OK，工厂生产就会完全达到预设值，最起码应该想想：如果达不到怎么办?

4. 安全因素。使用水做溶剂，考虑到肼的不安全性。在工艺生产的时候，要兼顾安全，反应的设计，试剂的选择，后处理的实施，都要考虑不安全因素，尽量匀出一些时间来思考下这方面的问题。

5. 及时跟踪。杂质9的全程跟踪，发现是后期才生成的，是产物转化过去的。一些结晶的关键参数，溶解度和温度的关系，或者结晶的时候，跟踪上清液assay，这些数据做出来的曲线，都能帮你很好地理解反应，或者工艺的动力学过程，有助于你在合适的阶段，做出合理的判断。及时地收集数据，全程收集数据，有时候可以提供更加全面的信息。

原文：OPRD 2017 APSP

标题：Synthesis of Hydrazinyl-Pyridine Intermediate: Phase–AppropriateDelivery

DOI:10.1021/acs.oprd.7b00172

后处理：

Synthesis of 4 

To a clean and dry 650 L glass lined reactor containing nitrogen sparging dip tube was charged 2-butanol  (96 L, 6 L/kg). The solution was sparged by bubbling nitrogen  through a dipstick  in the  solution  for  2  h  at  25  ±  5  °C with  agitation. The  sparging was  discontinued  and  nitrogen  sweep  was  initiated.  Xphos  palladacycle  (315  g,  0.43  mol)  was  charged  under  nitrogen atmosphere, and heated the solution to 75–80 °C. 2,3 Difluoro 5-chloropyridine (16 kg, 107 mol)  was  then charged  to  the  reactor. A  slurry of  lithium boranate  salt 7  (31.54 kg crude, 18.92 kg  corrected assay, 100 mol)  in sparged 2butanol (25.6 L, 1.6 L/kg) and water (25.6 L, 1.6 L/kg) 

was added slowly  through an addition vessel. The  reaction mixture was cooled  to 50 °C and 8  L/kg of toluene was charged. After addition of 20% sodium bisulfite solution (64 L, 4 L/kg, the  mixture was stirred for 3 h. The insoluble particles were filtered and rinsed with 50% 2-butanol toluene  (6.4  L,  0.4 V).  The  filtrate was  charged  in  the  reactor  and maintained  at  50  °C. The aqueous layer was separated and organic layer stirred with 20% sodium bisulfite solution (64 L, 4 L/kg)  for  13  h  at  50  °C. The  aqueous  layer was  once more  separated  and  the  organic  layer  stirred with 0.5 M KF (64 L, 4 L/kg) for 30 min at 50 °C. Separated the lower aqueous layer and the organic  layer was stirred with water (64 L, 4 L/kg) at 50 °C for 30 min. The aqueous  layer was separated and the organic layer stirred with charcoal (1.6 Kg, 10 wt/wt %) for 1 h at 45–50 °C.  The  solution was  filtered  through  celite  and washed with  (960  L,  15  L/kg)  of  THF.  The filtrate was  concentrated  under  vacuum  at  50  °C  until  residual  volume  reaches  to  2  L/kg.  2-Butanol (112 L, 7 L/kg) was charged and concentrated until residual volume reached 3 L/kg. n-Heptane (112 L, 7 L/kg) was charged and heated  the contents  to 90 °C. Stirred and maintained for 15 min followed by cooling to 20 °C in 3 h. The solid was filtered and washed the solid with 30% 2-butanol/n-heptane (32 L, 2 L/kg) and nheptane (32 L, 2 L/kg). The cake was dried under vacuum for 8 h at 40 °C. Batch 1: 13.7 kg isolated product; 98.6 LCAP, 20.0 ppm Pd. Batch 2: