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如需平台转载，请后台联系授权 时至今日，已有20年时间没有治疗阿兹海默病的新药问世了。阿兹海默病成为了仅次于癌症，让科学家和医生最费解的难题，也是让每个人倍感纠结：担心自己可能是下一位阿兹海默病患者。 过去几十年里科学家们历经无数次尝试，试图找寻阿兹海默病的新药，多项针对β淀粉样蛋白的临床试验均以失败告终。 阿兹海默病成为仅次于癌症的致死性脑病，是最令科学家费解的疑难问题，也让普通百姓倍感纠结：每个人都担心自己可能是下一位阿兹海默病患者。 早在1906年，精神病学家阿洛伊斯·阿兹海默记录了一位患者病情：50岁，女性患者，因性格偏执、进行性睡眠和记忆障碍，攻击性行为而入院治疗，病情持续进展恶化五年。 患者死后尸检，发现大脑组织中存在异常淀粉样斑块和神经纤维缠绕等特征性病理改变。 在随后三年里，他又接诊了三位类似患者，尸检大脑组织均呈现相同淀粉样蛋白斑块。后来，阿兹海默医生以他的姓氏命名和描述了该疾病——阿兹海默病。 时至今日，从医学权威专家到普通百姓，均认为大脑组织中淀粉样斑块和神经纤维缠结就是该疾病病理特征和造成记忆功能丧失的直接诱因。因此而推论，预防和治疗阿兹海默病只要化解开蛋白淀粉样病变，一切就迎刃而解。 1984年医学界首次将“蛋白淀粉样病变假说”与遗传基因测序等新技术相结合进行分析。“蛋白淀粉样病变假说”成为医学界作为有效治疗该病的潜在靶标。 事实上，如果客观回顾那些病例，捍卫“蛋白淀粉样病变假说”也很矛盾。近40％的阿兹海默病患者大脑里并没有淀粉样斑块，相反，许多正常死亡的人的大脑组织里却发现了淀粉样斑块病变。这是医学界无法回避的事实。 同样令人困惑的观察：脑脊髓液中淀粉样蛋白水平随着患者痴呆水平下降而降低。这种病理变化与预期结果恰恰相反（应当增多！）。 业界人士曾揶揄美国国立卫生研究院(NIH)资助“蛋白淀粉样病变假说”等项目几乎到了“固执己见”的地步。只有沿着这一思路的课题，才可能获得NIH基金资助。 药企在这一观点上也出奇地默契。似乎只有围绕着这一假设的新药研发才可能获得投资。今天，在阿兹海默病和老年痴呆症领域的最多科研基金资助仍是探索大脑组织蛋白淀粉样病变相关项目。 NIH 学术委员会专家和药企主管们认定了攻克阿尔茨海默病就是瞄准蛋白淀粉样病变，只是时间问题。 从2012年开始，有些机构另辟蹊径，开始研究神经退行性疾病的治疗方法，包括阿兹海默病和帕金森病。研究策略是针对小神经胶质细胞(在中枢神经系统中一类免疫细胞)的炎症反应——即FPRT Bio方法。 尽管这些机构与投资者或药企进行了广泛交流和诠释其中的机制。得到答复是不置可否，投资者或药企并不相信神经细胞炎症反应是诱发阿兹海默病的初始病因。尽管有一些研究数据佐证这一说法，但都因为缺乏资金支持，尚无突破性进展。 业界仍把脑细胞淀粉样蛋白病变作为攻克目标，其他尝试被置之不理或被嘲笑。残酷的现实是，医学界不仅浪费了三十年光阴，白白投入了上百亿美元资金，治疗阿兹海默病的创新药仍然躲在云雾中。 一些创新小公司重新思考阿兹海默症的发病机理，开始探索非淀粉样蛋白方法治疗阿兹海默病或老年痴呆症。 其中一种是针对靶向线粒体为目标。线粒体是细胞能量来源，随着年龄增长，这些细胞器会受损而导致老年痴呆症。 还有一种方法是针对tau蛋白质。推测由于tau蛋白错误折叠，未能及时修复和清理，错误的tau蛋白累积并损害了神经细胞。 第三种是针对脑细胞的慢性炎症，开发治疗脑部炎症可能有助治疗阿尔茨海默症。 众所周知，老年痴呆症和阿兹海默病的核心标志是认知能力下降。这是因为脑神经细胞彼此之间丧失了联络——突触功能障碍。因此，治疗阿兹海默病需要解决这两个问题。 淀粉样蛋白并不引起神经细胞死亡或突触功能障碍，但导致炎症而致使神经细胞死亡和突触功能障碍。这是阿兹海默病发病机理的新诠释。 脑部慢性炎症诱发阿兹海默病的观点也得到了人类基因组关联数据和动物模型实验的支持。这使得解决脑细胞内和周围组织抗炎，成为了治疗阿尔茨海默症的新希望。 目前，有几种研发和临床试验新药，尚未获得FDA批准进入临床。例如INmune Bio开发用于阿兹海默病慢性炎症的药物，正在1期临床试验。还有GliaCure、Alector和 Denali等开展的临床试验，验证所开发的抗炎药临床疗效。 今天我们重新理解一下阿兹海默病很可能源于几种不同诱因，正是疾病发病的复杂性，也增加了新药研发的各种可能性。 阿兹海默病是人类最复杂的疾病之一，因为单一药物疗法治疗痴呆症或预防性治疗，疗效并不理想。 在过去30年里，凭借着科学家们的想象力和创新力，希望开发治疗阿兹海默病的创新药，但是，导致阿兹海默病的诱因以及哪种治疗方法最适合，依然不清晰。 如果有结论，可能有一点是明确的：从今以后“蛋白淀粉样病变假说”指导阿兹海默病新药研发时代过去了。未来将沿着哪条崎岖小径攀登高峰？先做起来，再探路也是一个办法！ |
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