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2019急性白血病移植进展精粹

 生物_医药_科研 2019-06-27

2019EBMT
急性白血病移植进展精粹

1.1急性白血病移植相关重要研究汇总

2019EBMT大会急性白血病移植相关重要研究汇总

摘要编号

结论

化疗相关

GS2-2

III期临床试验表明,与减低强度预处理(RIC)-白消安组相比,基于苏消安的预处理方案对急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者的生存结果有显著且临床意义的长期改善。虽然苏消安方案被认为具有清髓性,但它可显著改善非复发死亡率(NRM),且不会被增加的复发率所抵消。

OS15-5

在接受氯法拉滨诱导治疗的患者中,异基因造血干细胞移植(alloSCT)后的复发率较低。可能是氯法拉滨组在alloSCT前微小残留病变(MRD)阴性率更高所致。此外,氯法拉滨组中,在alloSCT前达完全缓解(CR)患者的NRM率较高,说明氯法拉滨对复发的良好作用可能受毒性的影响。

OS15-6

单倍体相合造血干细胞移植(Haplo-HCT)联合移植后环磷酰胺(ptCy)治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)取得了令人鼓舞的结果,尤其是在CR患者中。

B024

关于CPX-3515项研究的合并分析显示,CPX-351治疗新诊或复发/难治性AML成年患者的安全谱与常规化疗相似。

GVHD预防相关

OS3-2

RIC联合抗胸腺细胞球蛋白(ATG)PTCyAML患者提供了一种潜在的治疗途径,其急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)发生率极低,且复发率可接受。ATG联合PTCy治疗时,供体类型对OS的影响不显著。

OS3-6

354例患者的长期随访证实,在基于未经处理外周血干细胞(PBSC)的单倍体相合造血干细胞移植(Haplo-HSCT)中,以西罗莫司为基础的GvHD预防方法是安全可行的。ATGPTCy联合西罗莫司可有效预防GvHD,从而改善长期OS

OS3-7

与甲氨蝶呤-环孢菌素(MTX-CsA)标准GVHD预防方法相比,移植后环磷酰胺(PT-CY)联合额外的免疫抑制,主要以外周血为移植物来源,降低了行非血缘相关供体(MUD) HSCTaGVHD的累积发生率。

OS15-1

移植后开始免疫抑制药物联合PT-Cy治疗的时间对未处理的单倍体相合移植效果有一定影响。在第+1天尽早开始环孢菌素A(CSA)+ 霉酚酸酯(MMF)治疗可降低慢性GVHD的风险,并可改善无移植物抗宿主病/无复发存活率(GRFS)

不同移植供体或方式的预后比较

GS2-5

单倍体相合异基因造血干细胞移植(Haplo Allo-SCT)治疗的成年急性淋巴细胞性白血病(ALL) 首次完全缓解(CR1)患者预后与相合的非血缘关系供体(MUD)或不相合非血缘关系供体(MMUD)移植相似。对于缺乏匹配的兄弟姐妹供体的患者,应该考虑将Haplo作为另一种选择。

OS3-5

阿根廷15家中心接受异基因造血干细胞移植(ASCT)ALL患者都是年轻的、低造血干细胞移植合并症指数(HCT-CI)评分患者。在没有匹配供体的情况下,Haplo供体可作为替代方案。复发仍然是所有供体类别的挑战。

B001

T细胞耗竭非清髓性(NMA)预处理方法与低移植相关死亡率(TRM)及低复发率相关。虽然此法与慢性GvHD发生率显著相关,但它对疾病复发具有保护作用,并与免疫性移植物抗白血病(GVL)效应相一致。

B007

部分T细胞耗竭显著降低AML患者II-IV级急性GVHD和慢性GVHD的累积发生率(CI),但对OS和复发率(RI)无显著影响。这些结果支持,移植前MRD阴性AML患者使用部分T细胞耗竭HSCT治疗。

B019

虽然与清髓性预处理(MA)组相比,非清髓性预处理(NMA)组的患者年龄更大,也更虚弱,但行Allo-HSCT后两组的OS率相当。这可能是由于NMA患者移植时普遍较低的AML分期和细胞遗传学风险所致。

B025

回顾性分析表明,急性白血病患者经Haplo-HSCT + 移植后环磷酰胺(PGCY) vs 非血缘供者HSCT + PGCY后,OSDFS均相当。Haplo-HSCT组复发率和慢性GVHD发生率较低,GRFS较高。此外,移植前疾病状态对两组的预后均有重要影响。异基因外周血干细胞(Allo-PBSC) + 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)作为Haplo-HSCT移植源安全有效,移植后效果良好,可替代骨髓(BM)。基于本研究结果,推荐Haplo-HSCT联合PGCY治疗急性白血病。

B021

匹配的同胞供体(MSD)组和Haplo组的第100天存活率、OSGVHD发生率均相当。在印度这样的发展中国家,患者不在国家医疗保险的覆盖范围内,在相合的非血缘关系供体(MUD)移植中购买干细胞的额外成本将增加患者的经济负担。在没有MSD的情况下,因Haplo易得和家人捐赠干细胞的强烈意愿,使得Haplo成为一种可行的选择。

靶向/TKI时代移植

OS3-4

近年来,在GITMO中心接受过以酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为基础的治疗和Allo-SCT治疗的所有费城染色体阳性(Ph+) ALL患者的中位OS62个月。TKI治疗后行HSCTPh+ ALL患者的预后均有改善(2年非复发死亡率为20.7%),尤其是年轻患者和移植前分子学缓解患者(OS 50%PFS未达到)HSCT仍然是Ph+ ALL患者的标准巩固疗法。

OS15-4

2代和第3TKI单用或联合其他疗法治疗持续性MRDPh+ ALL患者行异基因造血干细胞移植(alloSCT)后分子复发(MR)或血液学复发(HR)均与毒性的增加无关。达沙替尼是最常用的药物。Ph阴性ALL患者行alloSCT后复发结果与已发表研究进行比较,结果良好,表明TKI可改善移植后复发患者的生存,即使是单药治疗。复发类型不影响缓解率和预后。

复发/难治患者移植

B012

对于复发/难治(R/R) ALL患者,与标准治疗(SC)相比,奥英妥珠单抗(InO)在缓解率、移植率和PFS率方面均更高。研究支持R/R ALL伴有髓外疾病(EMD)或淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)的患者使用InO

B014

预处理序贯Allo-SCT治疗RR-ALL可能是一种选择,特别是在考虑基于全身照射(TBI)的方案时。然而,总体2年无白血病生存(LFS)14%,这说明需要在allo-SCT之前和/或之后联合其他治疗(BITE抗体、inotuzumabCAR T细胞),以进一步改善结果。

B015

Allo-HSCT治疗的R/R AML患者,长期OS率通常在20 ~ 40%之间。此前瞻性试验数据表明,接受Allo-HSCT一线治疗的R/R AML患者中,有相当一部分患者实现长期生存。在Allo-HSCT前的缓解状态可能是治疗相关预后因素。然而,HSCT前的挽救治疗能否为R/R患者提供OS获益仍不清楚。

B017

Allo-HSCT +供者T淋巴细胞输注(DLI)对急性白血病患者有明显的抗白血病作用。据报道,Blinatumomab和阿扎胞苷(Aza)可增强DLIGVL效应。虽然慢性GVHD可能是最重要的保护因子,但它也是发病率的主要原因。在不使患者面临GVHD风险的情况下,需最大限度地发挥GVL的作用。本研究数据显示,Blinatumomab或阿扎胞苷联合DLI治疗复发急性白血病是安全的,并可改善复发早期的疾病控制。

B030

对于R/R急性白血病患儿,预处理序贯HSCT是一种有效且可耐受的治疗方案。在HSCT前降低白血病负荷的治疗策略可能有助于高危急性白血病患者长期缓解。

移植的预后因素

B005

细胞遗传学异常是难治/复发 AML患者行allo-SCT的重要预后因素,可据此将患者分为不同的危险组。此外,FLT3-ITD突变在该人群中是一个阴性预后因素。

B006

在长期随访的大量人群中,单独的髓外复发(iEMR)发生率较高,发生于移植后晚期,且仅与移植时的疾病分期相关。此外,即使进行了系统治疗或发生广泛慢性GVHD的患者,iEMR和骨髓复发(BMR)的结果也同样糟糕。这些独立的生存预测因子突显了未满足临床需要的新方法,无论是作为维持或治疗以减少急性白血病alloHCT后髓外或全身复发。

B023

评估了韩国AML注册的数据,发现t(8;21)inv(16)患者中del(9q)del(7q)细胞遗传学异常频率与西方国家不同。行alloSCTASCT后首次CR的核心结合因子急性髓系白血病(CBF-AML)患者中,生存结果是相当。然而,t(8;21)inv(16)患者行alloSCT后,除了首次CR的患者外,两组患者结果有显著差异。因此,当应用SCT时,这两种CBF-AML应区别对待,特别是基于重要的预后因素包括c - kit (D816)突变或诱导化疗后3-log RUNX1-RUNX1T1 qPCR减少。

B028

本研究中AML患者移植前TIM3的升高水平与之前的报道一致,强调了AML干细胞中TIM3表达增加。TIM3表达与细胞遗传学特征之间可能存在的联系还有待进一步的研究来证实,因为除了与FLT3-ITD突变状态的联系外,还没有足够的数据。TIM-3也在病毒感染患者的耗竭T细胞中表达,包括HIVHBVHCV。它在抗病毒和抗肿瘤免疫反应的调节中发挥重要作用,这可能是TIM-3水平较高的患者中出血性膀胱炎发生率升高的原因之一。TIM3GvHDOS的不良预后影响得到证实,但无统计学意义,可能与样本量小有关。由于TIM3在肿瘤微环境中具有广泛的作用,包括刺激和抑制,因此需要进一步的研究来明确该分子在allo-HSCT临床过程中的确切作用,以制定有针对性的治疗策略

OS8-4

CD4+ BM T细胞TIM-3的表达是前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)患儿复发的一个强预测因子,由T细胞与白血病细胞相互作用诱导。TIM-3的表达降低了抗白血病T细胞的活化和增殖,从而在BCP-ALL患儿中形成了一种新的免疫逃逸机制和潜在的GvL效应不足。以TIM-3为靶点或许可改善晚期BCP-ALL的免疫治疗。

B033

MRD状态对OS无统计学显著影响,这可能与Allo-HSCT后复发采取不同方法治疗有关。MRD阳性显著降低RFS,强调改善移植后治疗的必要性。在所有患者、首次缓解及二次缓解患者中,减少强度预处理(RIC) vs 清髓预处理(MAC)OSRFSGRFS的影响均无统计学意义。移植后环磷酰胺(PTCy)可显著改善MRD阴性患者的GRFS

OS15-7

研究证实了多参数流式细胞术(MFC)评估的移植前残留病灶≥0.1%水平是接受alloHCT患者LFSOS的独立风险因子。此外,MFC-MRD状态、欧洲白血病网(ELN)细胞遗传学和分子遗传学风险对AML 首次完全缓解(CR1)和二次完全缓解(CR2)患者行清髓预处理alloHSCT的预后均有显著影响。

其他

OS3-3

采用alloHSCT治疗的成年ALL患者持续增加,这可能是由于无亲缘关系供体的可及性增加所致。然而,这也可以是由于TKI的引入使得更多的Ph+患者能进行移植所致。此外,RIC方案的实施有助于在老年人中更广泛地使用alloHSCT

OS3-8

研究证实了脐带血移植(UCBT)在青壮年急性白血病患者中的可行性,且有助于在没有标准供体时选择干细胞源。

B003

现实世界中AML患者的管理存在差异。临床试验中接受治疗的患者的生存结果与其余人群不同。此外,随着时间的推移,老年患者的病情没有改善。

B004

高剂量化疗和Auto-HCTAML CR1患者具有潜在的更高的抗白血病活性,但在随后复发的情况下,allo-HCTCR2更高的毒性可能会使其失去这些优势

B010

达到长期缓解(LTCR)的患者复发率较低:移植时CR1患者一旦达到LTCROS和无事件生存(EFS)均较好。积极的长期随访和咨询策略对于在CR1 AML患者中行HSCT达到最佳生存至关重要。

B039

由于骨髓移植单位的不同,既没有合适的相合供体,也不能进行异基因干细胞移植(alloHSCT)AML患者,自体干细胞移植(autoHSCT)作为巩固治疗是可行的治疗方案。

B041

NPM1wt/FLT3-ITD阴性组CROS率与其他ELN中间组相当。allo-HCT不能提高此组患者的OS率。因此,考虑到其他高危因素,需要仔细考虑allo-HCT在这一人群中的应用。

OS15-8

复发或CR2 ALL患者中,第二次HSCT的结果都很差,5OSGRFS只有14%7%,复发率(RI)62%。预后因素与先前报道的相似。

1.2 苏消安 vs RIC-白消安序贯alloHCT治疗AML合并AMD患者:前瞻性随机Ⅲ期试验最终结果

PROVED SURVIVAL OF AML- AND MDS-PATIENTS AFTER TREOSULFAN-BASED COMPARED TO REDUCED‑INTENSITY BUSULFAN-BASED CONDITIONING-REGIMEN FOR ALLOGENEIC HAEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION: FINAL RESULTS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED PHASE-III-TRIAL

背景:对于急性髓系白血病(AML)合并骨髓增生异常综合征(MDS)的老年患者,异基因造血干细胞移植(alloHCT)仍然是一个挑战。由于采用了减低强度预处理(RIC)方案,不可进行标准清髓性(MAC)预处理的患者是alloHCT的候选者。本研究为一项前瞻性、Ⅲ期临床试验,旨在对比新开发的基于苏消安的方案与已确立的RIC白消安方案,探究其治疗较为脆弱的AML合并MDS患者的安全性和有效性。

方法:不可进行 MAC 预处理(50岁或HCT CI >2)AML(血液学完全缓解)合并MDS患者进行配型相合供体(MRD)或配型不相合(MUD)alloHCT治疗。此前瞻性、开放标签、活性对照、随机(1:1)、序贯、Ⅲ期临床试验是为了证明两者联合氟达拉滨(30 mg/m²/day i.v. d‑6 to d‑2)时,苏消安(10 g/m²/ i.v. d‑4 to d‑2)至少非劣效于白消安(3.2 mg/kg/ i.v. d‑4 to d‑3)。移植前后免疫抑制治疗统一,包括环孢素和短期甲氨蝶呤;MUD组使用抗胸腺细胞球蛋白。主要终点是24个月内的无事件生存(EFS)(包括复发、移植失败或死亡)。次要终点为安全性评价、移植是否成功、稳定嵌合体、总生存率(OS)、复发/进展发生率(RI)、非复发死亡率(NRM)GvHD。在之前进行的验证性中期分析(基于476例患者)中,由于苏消安与白消安的非劣效性显著,导致患者提前停止(Beelen et al.EBMT 2018),此报告提供了包括监测后数据在内的570例患者的最终分析结果。

结果:570例随机分配的患者中,551(352AML199 MDS)被纳入完整分析集中(268苏消安组;283 白消安组)。中位年龄为60(范围:30-70),其中76.4%的患者行MUD alloHCT。两种方案的早期不良事件发生率及急性和慢性GvHD的发生率大致相当,而广泛型慢性GvHD在数值上苏消安发生率更高(19.7% vs 26.7%P = 0.0750)。两种治疗方案后中性粒细胞在第+28天的恢复情况也相当,但苏消安治疗后完全供体型嵌合(28)更高(93.2% vs 83.3%P = 0.0159)。中位随访29个月后,苏消安组EFS显著延长(24个月EFS率:65.7% vs 51.2%HR 0.64;单侧P = 0.00058)OS(72.7% vs 60.2%HR 0.64;双侧P = 0.0037)NRM(12.0% vs 20.4%HR 0.63P = 0.0343)也更佳。值得注意的是,两种方案的RI相当(22.0% vs 25.2%HR 0.82P = 0.2631)。因此,苏消安显著提高了24个月无GvHD和无复发生存率(50.3% vs 37.1%HR 0.73P = 0.0087)

苏消安-alloHCT vs RIC-白消安-alloHCT 治疗AML合并AMD患者EFS Kaplan-Meier分析


经苏消安-alloHCT治疗的AML合并AMD患者EFS率较高

Beelen D, et al. Abstract: GS2-2 in EBMT 2019

1.3 RIC + ATG + PTCy作为AML GvHD预防治疗的安全性和有效性

SAFETY AND EFFICACY OF REDUCED INTENSITY CONDITIONING REGIMEN COMBINED WITH ANTI-THYMOCYTE GLOBULIN AND POST-TRANSPLANTATION CYCLOPHOSPHAMIDE AS GRAFT VERSUS HOST DISEASE PROPHYLAXIS FOR ACUTE MYELOID LEUKEMIA

背景:研究旨在评估减低预处理剂量方案(RIC)联合抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和移植后环磷酰胺(PTCy)在急性髓系白血病(AML)患者中预防移植物抗宿主病(GVHD)的安全性和有效性。

方法:纳入104例成年患者。所有患者均采用相同的RIC方案,即氟达拉滨(30mg/m2/ -5 ~ -2)、白消安(3.2kg/m2/ -3 ~ -2)、全身照射(200 cGy)(-1)、兔-ATG (4.5 mg/kg -3 ~ -1)PTCy (50mg/kg+3+4)、环孢霉素。注入未经处理的外周血干细胞。最后一次随访是在201811月。中位随访时间为19个月(范围5-35)

结果: 1年总生存(OS)、无进展生存(PFS)和非复发死亡率(NRM)分别为67.7% (95% CI 58.6-76.8)60.8% (95% CI 51.1-70.5)16.4% (95% CI 6.9-25.8)。死亡的主要原因是复发(18%)和感染(13%)3例在移植前有残留病灶的患者,其OS (P=0.000)RFS(P=0.002)明显较差。卡氏体能状态评分(KPS)80%的患者OS (p=0.004)PFS (p=0.014)也明显较差。供体细胞在第60天达到≥95%嵌合是PFS改善的显著预测因子(p=0.004)。疾病风险指数、诊断时的细胞遗传学和供体类型对OSPFS没有显著影响。

基线信息和主要结果

1OS率和PFS率分别为67.7% 60.8% ;供体类型对OSPFS均无影响

Salas MQ, et al. Abstract: OS3-2 in EBMT 2019

1.4 T细胞耗竭NMA异基因移植治疗的ALL患者治疗相关的死亡率和复发率低

LOW TREATMENT RELATED MORTALITY AND RELAPSE LEADING TO EXCELLENT OUTCOMES AFTER ALLOGENEIC TRANSPLANTATION FOR ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA USING A NON-MYELOABLATIVE CONDITIONING WITHOUT T CELL DEPLETION

背景:为改善结果,异基因造血干细胞移植(Allo-HCT)是高危或晚期ALL患者的常规治疗。在其他情况下,使用非清髓预处理(NMA)可降低毒性,但缺乏ALL患者NMA移植后的预后数据。研究报告了31例经无T细胞耗竭NMA移植治疗的ALL患者的结果。

方法:200610月至20186月间的首次移植患者进行了回顾。至2015年,均为连续患者;之后,仅纳入那些被认为不适合按照UKALL 2014方案进行FMC预处理的患者。所有患者均接受氟达拉滨25mg/m2/d治疗5天和环磷酰胺1g/m2/d治疗2天。采用短疗程MTX和环孢霉素预防GVHD。采用标准支持性护理。31例患者符合本病例回顾的纳入标准,中位年龄43(23-67)30例为B-ALL, 10例为费城染色体阳性。按标准诊断标准,24(77%)为高危。27(87%)达到首次完全缓解(CR1)13例使用了配型相合的兄弟姐妹的供体,其余为完全配型不相合供体。58%的患者HCT-CI评分为032%12分,3HCT-CI评分为3分或更高。CD34中位剂量为5.3 x 106/kg(0.93-34.12)CD3中位剂量为2.13 x 108/kg(0.12-7.37)

结果:1TRM较低为7%2年和3TRM均为11%。单因素分析显示,无因素(包括年龄、诊断、疾病状况、HCT-CI、供体类型、CMV风险和细胞剂量)TRM有显著影响。若晚发的aGVHD也包括在内,第1002-4级和3-4级典型急性(a)GVHD发生率分别为18%8%,第180天分别为29%13%24/30例符合条件患者发展为任何阶段的慢性GVHD。复发率低(所有患者第3年复发率22%CR1患者为17%),并不受任何移植前因素的影响,包括2期诱导后出现MRD阳性(6)。值得注意的是,在单因素分析中,慢性GvHD患者的复发明显较低。

全组患者3年无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)分别为70%72%CR1患者分别为73%76%。对影响EFSOS的移植前和移植后因素的单变量分析中,确定了慢性GvHD与更好的EFSOS相关。

NMA T耗竭异基因移植治疗的ALL患者的EFS、复发率和TRM

ALL患者经NMA T耗竭异基因移植治疗后3EFS、复发率、TRM分别为70%22%11%CR1患者分别为73%17%12%

Savoie ML, et al. Abstract: B001 in EBMT 2019


1.5 438AML患者NMA vs MA 序贯Allo-HCT治疗的远期疗效:单中心队列研究

LONG-TERM OUTCOMES AFTER ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH NON-MYELOABLATIVE AND MYELOABLATIVE CONDITIONING: A SINGLE-CENTER COHORT STUDY OF 438 CONSECUTIVE PATIENTS

背景:2000年以来,本机构的急性髓系白血病(AML)患者中,老年患者(>50)或存在伴随疾病的年轻患者进行异基因造血干细胞移植(Allo-HCT)治疗时采用非清髓性预处理方案(NMA)。研究旨在比较经NMA与清髓性预处理(MA)后患者的长期预后。

方法:2000年到2017年,在Rigshospitalet医院,NMA组和MA组分别纳入了220例和218例成人AML患者(>15),序贯首次Allo-HCT治疗。NMA组:2 Gy全身照射(TBI) + 氟达拉滨90mg/m2(95%患者)MA组:环磷酰胺120mg/kg + 12 Gy TBI(86%患者)或白消安 12.8mg/kg(5%患者),或氟达拉滨150mg/m2 + 苏消安 42mg/m2(6%患者)5%NMA组患者和19%MA组患者接受了抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗。随访至死亡或截止日期20181031日。计算两组患者II-IV级急性移植物抗宿主病(aGVHD)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、复发和非复发死亡(NMR)的累积发生率和95%置信区间(CI),并采用死亡作为竞争风险的Gray's test (或当比较NRM时将复发作为竞争风险)将两组患者进行对比。采用Kaplan-Meier法估计总生存率(OS)

结果:NMA组和MA组患者在性别(女性49% vs 48%)和供体(配型相合 34% vs 36%)方面相当,但在年龄(平均年龄 60 vs 42)和卡氏评分(< 90 18% vs 11%)方面则存在差异。NMA组在移植时AML分期较低(首次完全缓解 68% vs MA49%)AML细胞遗传学风险较低(高危 17% vs MA21%)。随访患者共计2090(存活患者中位随访时间6.2)NMAII-IVaGVHD发生率较低(20% [CI: 15%-26%] vs 38% [CI: 32%-45%] P < 0.01) 而两组cGVHD的发生率相当(50% [CI: 43%-56%] vs 51% [CI: 44%-58%]P = 0.77)NMA组复发率更高(34% [CI: 28%-40%] vs 28% [CI: 22%-34%]P = 0.07)NRM更低(20% [CI: 14%-25%] vs 25% [CI: 19%-31%]P = 0.27),但是没有统计学意义。两组的OS()相当,NMA5OS率为55% (CI: 48%-62%) MA组为54% (CI: 47%-61%)

NMA或MA序贯Allo-HCT治疗的AML患者的OS

AML患者经NMAMA序贯Allo-HCT治疗OS无显著差异

jærde LK, et al. Abstract: B019 in EBMT 2019

END

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