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// 糖尿病（DM）肾病是终末期肾脏病（ESRD）的主要病因之一，是导致糖尿病患者致残致死的主要病因之一。过去一直认为DM的发展经历经典的五期历程，微量白蛋白尿一直被认为是临床上早期监测DM起始的金标准，然而不断有研究发现，有些糖尿病患者没有蛋白尿或者仅有微量蛋白尿就直接进入肾功能下降期。那么经历经典分期的DM和直接进入肾功能下降的DM，二者在发病机制和治疗上有何不同？这些年来监测早期DM的新的生物标志物有哪些，分别又有什么特点呢？ // DM的经典分期及其局限性1983年，Mogensen等提出了DM的经典分期： Ⅰ期，肾小球滤过率升高及肾脏体积增大； Ⅱ期，尿白蛋白排泄率在正常范围内，尿白蛋白与肌酐比值（ACR）男＜2.5 mg/mmol，女＜3.5 mg/mmol，或在运动后呈间歇性增高，但组织学上出现了肾小球毛细血管基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽； Ⅲ期，又叫DM早期，患者出现持续性微量白蛋白尿ACR男为2.5~30 mg/mmol，女3.5~30 mg/mmol； Ⅳ期，临床DM病期，患者显性蛋白尿，ACR＞30 mg/mmol，部分可表现为肾病综合征，肾功能逐渐减退并可伴有水肿、高血压等； Ⅴ期，肾衰竭期。在上世纪80年代一系列的纵向研究发现，在6~14年的随访约60%~85%的微量白蛋白尿的患者发展至显性蛋白尿/肾功能损害。这些研究奠定了以蛋白尿为中心的DM发病历程，即：微量白蛋白尿→大量蛋白尿→肾功能下降，最终至ESRD。自此之后，微量白蛋白尿一直是早期筛查DM的重要甚至是惟一指标，没有蛋白尿甚至不能称之为DM。然而，有两个现象让我们对蛋白尿的权威指标地位及上述DM的发展历程提出质疑：一是很多微量白蛋白尿的患者并不都发展为大量蛋白尿，可以蛋白尿消失，恢复到正常范围，肾功能稳定；二是在微量白蛋白尿刚刚出现还没有发展到大量蛋白尿时，甚至没有微量白蛋白尿前有些患者已经出现肾功能的下降。微量白蛋白尿→大量蛋白尿→肾功能下降和直接进入肾功能下降是DM的两种不同表现，而不是一个疾病过程中连续的两个阶段。由此引起人们对DM的新思考。对于前者，现研究认为白蛋白尿的缓解/消失得益于肾素—血管紧张素系（RAS）抑制剂的广泛应用，而对于后者，为什么直接出现肾功能下降，目前尚无定论。肾功能不全和心血管事件（RIACE）队列研究发现，没有蛋白尿的慢性肾脏病（CKD）患者常常是女性、非吸烟者、年轻人，糖化血红蛋白（HbA1c）水平较低，糖尿病病程较短，并且这些患者通常没有视网膜病变和高血压，肾功能损害和视网膜病变及糖化血红蛋白没有明显相关性，但是和心血管事件高度相关，提示此种病变为大血管病变而不是微血管病变。另一种对致病机制的推测为，这些患者肾功能的下降是由于未被处理的和/或反复发生的急性肾损伤（AKI）所致。 寻找早期筛查DM的其他标志物仍任重道远限于微量白蛋白尿的上述缺陷，近年来专家学者们在不断探索寻找其他早期筛查DM的标志物。其中研究较多的有： ①IV型胶原。IV型胶原是肾小球基底膜的主要组成成分之一，它在肾小球、肾小管的基底膜及系膜基质均有表达，其分子量较大，Mr 540 000，不能通过肾小球滤过，因此尿IV型胶原的水平很少受血清浓度的影响，它的分泌可以反映损伤的肾脏基质合成降解的速率，尿IV型胶原的升高可以认为是早期2型糖尿病肾脏损伤的标志，且其水平和白蛋白尿相关。 ②转铁蛋白。转铁蛋白分子量和白蛋白相近（Mr 76 500 vs Mr 65 000），但是比白蛋白所带负离子少，更容易通过肾小球滤过。因此推测其可能是反映糖尿病患者肾小球损伤更敏感的指标，有报道指出，在没有白蛋白尿的糖尿病患者中先出现转铁蛋白尿，增加的转铁蛋白尿可以作为正常蛋白尿的2型糖尿病患者发展为微量蛋白尿的预测因子。 ③α1-微球蛋白和视黄醇结合蛋白。α1-微球蛋白和视黄醇结合蛋白是小分子量蛋白，可被肾小球滤过，然后在近端小管重吸收。近端小管功能障碍，可导致其在尿中排泄增多，在一些正常蛋白尿的糖尿病患者中，其对α1-微球蛋白和视黄醇结合蛋白排泄均增加。然而，因为血清α1-微球蛋白和视黄醇结合蛋白的水平可以影响尿中含量的变化，因此二者对于早期DM的预测价值尚不能取代微量白蛋白尿。 ④N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。HAG是一种被广泛认可的代表肾小管损伤的标志物，它不能被肾小球滤过，主要由近端小管受到损伤时分泌。但是关于NAG作为早期DM的标志物的研究，结论并不一致。有一些在2型糖尿病患者中的研究认为，尿中NAG的水平在微量白蛋白尿者比正常范围白蛋白尿者升高，正常范围白蛋白尿者比非糖尿病的健康对照者高，但是也有的研究没有发现明显的阳性结果。 ⑤骨桥蛋白（OPN）。OPN是一种钙结合蛋白，主要表达在骨，内皮细胞和肾小球基底膜，参与骨更新和炎症反应，在糖尿病患者中，血骨桥蛋白的水平和DM的严重程度正相关，尿骨桥蛋白可以作为诊断早期DM的标志物，并且尿骨桥蛋白的水平可以用来评估肾功能的损伤，但是目前仍缺乏大规模循证医学的研究。 结语微量白蛋白尿作为早期监测DM起始的金标准至少是不够全面的，但是目前研究发现的其他标志物因为各种缺陷或者证据不足，尚无一种可以取代微量白蛋白尿。寻找早期筛查DN的其他标志物仍任重道远。 |
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