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2019年6月14日-16日，第三届肺癌紫金论坛暨第二届江苏省肺癌综合诊疗新进展学习班和肺癌规范化诊疗培训班在南京市金陵饭店盛大召开。本次论坛由中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会、江苏省抗癌协会化疗专业委员会、江苏省肿瘤科医疗质量控制中心主办，邀请到国际、国内肿瘤领域知名专家齐聚金陵，聚焦肺癌诊疗最新进展，共襄难治性恶性肺癌诊治经验。【肿瘤资讯】对本次大会进行全程直播，并特别邀请到上海市胸科医院的陆舜教授、复旦大学附属肿瘤医院的常建华教授、广东省人民医院的杨衿记教授及江苏省肿瘤医院的陈凌翔教授就就肺癌新辅助治疗的研究进展与临床应用、NGS临床应用困惑进行探讨。 上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任、主任医师、博士生导师 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任 广东省人民医院肿瘤中心党总支书记/主任、肿瘤中心肺一科主任 江苏省肿瘤医院肿瘤内科 肺癌新辅助治疗的终极目标是延长总生存 陈凌翔教授：首先请陆舜教授谈谈肺癌新辅助治疗的意义？对于判断新辅助治疗的获益，是否可以采用病理完全缓解（pCR）来判断生存预后？新辅助免疫治疗到底应该选择单药还是联合？ 陆舜教授：最初认为新辅助治疗是使一些不可手术患者转变为可手术，其实这只是新辅助治疗的次要目的，任何治疗的根本目的是延长生存。化疗时代曾有过两项小型随机对照研究，显示新辅助治疗确实能带来总生存（OS）延长，但样本量比较小，后来在《柳叶刀》杂志发表的一篇meta分析显示，新辅助治疗能够提高5%生存，与辅助治疗获益相似。随后的研究进一步证实新辅助治疗与辅助治疗的获益差别不大。 近期比较热门的研究是新辅助免疫治疗，正如陈教授讲到乳腺癌中新辅助治疗后病理缓解，尤其是病理完全缓解与长期生存有很大关系，这个概念后来扩大为主要病理学缓解（MPR），MPR也与长期生存有关。肺癌单纯化疗的pCR率非常低，去年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项只有21个患者的小样本研究显示，新辅助免疫治疗后可获得很好的病理学缓解。 2019年ASCO会议上公布的纳武利尤单抗、Atezolizumab等的新辅助治疗小样本研究也都公布了MPR与pCR结果，但与生存的关系需要进一步随访。新辅助联合免疫治疗的疗效比免疫单药略好，但毒性也更大些，因此新辅助免疫治疗究竟是联合还是单药，也需要更多研究来进一步探索。百时美施贵宝公司实际上进行了一项小样本有关于单药和免疫联合的研究，即纳武利尤单抗与纳武利尤单抗+伊匹木单抗进行比较，显示MPR存在差别，还需等待生存是否有差别，并需要大样本研究证实。总之，我个人认为所有新辅助治疗的终极目标是延长患者的OS。 从分子层面区分适合辅助或新辅助治疗人群 陈凌翔教授：新辅助治疗追求的最终目标是OS，辅助治疗的最终目标也是OS，那么如何区分哪些患者适合新辅助治疗，哪些患者适合辅助治疗？ 陆舜教授：肺癌辅助治疗的证据非常强，化疗能为Ⅱ/Ⅲ期患者带来生存获益。新辅助治疗研究样本量较小，所以目前只能用meta分析证明其地位。患者究竟适合辅助治疗还是新辅助治疗，原来是通过疾病分期定义，但随着肺癌全身治疗手段越来越多，即便是在Ⅰ期肺癌，是联合围手术期治疗还是单纯手术就足矣，现在也不能确定。免疫治疗将来很大可能作为围手术期治疗，如果新辅助治疗患者获益，那么术后继续辅助治疗是合理的，但应用时间还未确定。我个人认为，目前开展的研究中辅助治疗与新辅助治疗并不对立，而是统一作为围手术期治疗，总体目标是要明确能否进一步提高OS。 现在研究的另一个关键是究竟哪些患者需要药物治疗，也许早期肺癌并不需要任何药物治疗，但临床实践中的确看到Ⅰ期肺癌有20%的复发概率，因此要做更多研究明确哪些Ⅰ期肺癌容易复发，是否存在分子层面上的高危人群需要辅助治疗，目前这方面研究已有一些突破。以Ⅰ期肺癌为例，可以根据分子生物学指标的结果提示来判断是否需要进行辅助治疗或新辅助治疗，如微小残留病灶（MRD）检测是否阴性，阴性意味着手术后肿瘤突变负荷（TMB）消失；如果EGFR突变患者血液中检测不到EGFR突变，那么这些患者预后可能更好。如果血液中仍可检测到EGFR突变，即便是早期，患者可能还是需要辅助治疗。当然这些研究仍是初步的、回顾性的，需要开展前瞻性研究去证实。 陆舜教授 新辅助联合免疫治疗患者获益更多 陈凌翔教授：免疫治疗只对适合的人群才能发挥作用，晚期肺癌患者可以通过PD-L1表达或是TMB状态来判断患者是否适合免疫治疗。请问常教授如何筛选免疫治疗获益的早期肺癌人群？ 常建华教授：纳武利尤单抗和Atezolizumab单药作为肺癌的新辅助治疗时，与晚期肺癌不同的是，患者PD-L1表达阴性、阳性及表达不明时，MPR率没有太大区别，因此免疫单药治疗时PD-L1表达状态似乎与治疗结果没有明显关联。在今年ASCO年会更新的LCMC3研究中，Atezolizumab单药治疗时，MPR率似乎与TMB也没有太大的关联。但是免疫联合治疗，如今年ASCO更新的NEOSTAR研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的结果似乎有一定相关性，即IO联合，PD-L1表达与影像学缓解率以及病理MPR率具有明显的统计学差异。 同时NEOSTAR研究显示，联合治疗所取得的MPR+pCR率，与单药治疗相比翻了1倍。但目前免疫联合和单药治疗之间的差别是否还有其它因素发挥作用尚不明确。即便是晚期肺癌采用PD-L1和TMB筛选适合免疫治疗的患者，目前也没有统一标准，我认为在早期患者中需要更多的探索。早期肺癌的优势是可以获取治疗前后标本进行比较，明确干预措施带来的改变，如外周血ctDNA治疗前后的改变可能对指导进一步治疗很有意义。当然这些都还只是从有限的循证医学数据中看到的一些现象，需要更多的数据支持。 陈凌翔教授：常教授认为根据目前的实际情况不太要求肺癌患者新辅助免疫治疗前进行标记物的检测，可以通过联合治疗提高有效率。您认为未来有没有更好的发展方向？ 常建华教授：不论是早期还是晚期肺癌，目前研究显示联合治疗的疗效比单药好，但肯定会增加副作用，因此现阶段如何改善患者耐受性是关键，也就是说与什么药物联合，与化疗联合还是与免疫治疗联合，还是与抗血管生成药物联合都需要进一步探索，同时患者需要使用多长时间，完成多少周期的治疗，以及能获得多大的获益，都需要在未来进行进一步探索。 常建华教授 免疫治疗替代手术治疗为时尚早 陈凌翔教授：免疫治疗用作新辅助治疗时，如果能够判断患者获得pCR，那么这种可手术的患者未来是否有可能不需要再接受手术？ 常建华教授：这个问题目前暂时还不能给出明确答案，因为临床研究显示，一味的新辅助治疗，疾病有再次进展的风险。临床研究中纳武利尤单抗单药治疗2周期，联合紫杉醇和卡铂时也是先进行2周期治疗，影像学评估肿瘤缩小的患者，继续4个周期治疗后手术，所以目前新辅助治疗的疗程数目很有限。至于是否需要手术，我个人认为必需手术 ，否则又如何判断pCR还是淋巴细胞浸润，或是残留肿瘤细胞，残留肿瘤细胞＜10%是否可作为安全界值，也是暂时无法回答的问题。 陆舜教授：关于活检标本达到pCR时是否需要手术，我们的经验是，活检标本只是肿瘤的一部分，很难保证肿瘤真正达到pCR，所以新辅助治疗有效后仍要手术，很多疗效很好的患者，镜下仔细检查仍可发现残留的肿瘤细胞，不切除就可能成为复发根源，所以如常教授所言，现在谈免疫治疗能否根治肿瘤为时尚早。 NGS检测带来希望也带来困惑 陈凌翔教授：下一代测序（NGS）出现后，发现的各种基因伴随改变使得发病机制认知和治疗变得异常复杂。如何进行真正的精准治疗，是联合还是续贯，何种顺序最佳，各种影响因素的权重又是如何？接下来请杨衿记教授谈谈未来如何使肺癌精准检测与治疗更加精准？ 杨衿记教授：所谓精准治疗是基于基因和分子改变进行的针对单一或者联合靶点进行的治疗，这个概念暂时还不能完全延伸到免疫治疗。随着NGS的进步，很多时候不只检测一个驱动基因，而是驱动基因的上下游通路基因均要检测，还要检测抑癌基因等。治疗是单药还是联合，是双靶向还是靶向联合化疗和抗血管生成治疗，目前证据还都是回顾性研究或是某个前瞻性研究的亚组分析，缺少前瞻性的证据。 以CTONG0901研究为例，20%的EGFR突变晚期患者基线状态时合并有药可供使用的其他驱动基因改变，此时单药TKI治疗还是联合另外一种TKI治疗，缺少前瞻性数据。目前最成功的双靶治疗是针对c-MET扩增与EGFR敏感突变，主要是EGFR-TKI耐药后的双靶治疗，基线时是双靶还是单靶治疗仍缺少前瞻性研究。其实这其中还隐含着一个挑战，即NGS检测出来的拷贝数变异与传统FISH，RT-PCR等方法检测结果是否能完全吻合，这也是精准检测的内容。 对于NGS发现的有药可用的合并驱动基因改变，首先要分析有无功能，没有功能者单一TKI治疗即可，另一个驱动基因改变丰度足够时再给予治疗，这是一种思路，两个TKI同时应用是另一种思路，都需要进一步前瞻性研究证实。上述研究的实施需要多方协作，尤其是制药公司的协作，中国肺癌患者的基因改变与西方患者并不相同，因此必须开展我们自己的研究。 杨衿记教授 陈凌翔教授：NGS检测正在逐步普及，但对于报告的解读非常困惑，而解读对进一步治疗非常重要，请三位专家谈也各自的看法。 杨衿记教授：我认为有两点对于NGS检测非常重要，第一必须是国家认证并进行动态质控；第二解读水平要提高，需要相关专家的分析和相关研究的验证。只有同时保证这两点，NGS检测才能发挥更好的作用。 陆舜教授：美国FDA批准的Foundation Medicine，是指定状态下进行的检测。现在中国有近千家检测机构，但其算法也不一致，因此无法谈及规范检测，虽然有一些共性的内容可以解读，但各个公司检测的细节完全不同，所以无法统一所有结果的解读。也就是说只有在检测组合一致、质控一致前提下，才有可能对不同公司的结果做出相同的解读。中国NGS检测是各个商业公司在进行，因此首先必须统一标准，否则可能一切都是空谈，这需要从国家层面推动审核标准，做到相对统一，这样才能与治疗和疗效挂钩。 常建华教授：NGS刚开始进入临床时，部分专家就曾质疑检测公司是否有资质在报告上推荐用药。因此我们希望从协会层面和政府层面进行规范，制定统一标准。另外我个人认为NGS检测应分为两个部分，一个供临床需求，一个供科研需求，既满足了医疗需要、医保需要和患者需要，同时也满足了对未知领域探索的需要。 陈凌翔教授 |
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