|
肠道微生态影响基于PD-1的免疫疗法对上皮细胞肿瘤的治疗效果 Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelialtumors 期刊名称：Science 时间：2018年1月 影响因子：41.058 一、背景 基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的肿瘤免疫疗法，通过激活T淋巴细胞介导的免疫反应，在一系列的血液瘤和实体转移性恶性肿瘤的治疗中取得了显著成功。这些ICI药物中，最常见的就是针对细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的单克隆抗体，尤其是对进展期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌。但临床实践中也有观察到大量的（60%-70%）原发性耐药，可能与低频突变、肿瘤异质性、抗原呈递、淋巴细胞的浸润功能丧失有关。 最近基于小鼠实验的研究表明肠道微生态介导肿瘤对化疗、免疫治疗（PD-L1或CTLA-4）的响应，因此本研究探索了恶性肿瘤相关的或联合抗生素使用（ATB）导致的肠道微生态失衡对PD-1药物的原发性耐药的影响。 二、研究结果 1. 抗生素使用显著降低了PD-1药物的疗效： 1）小鼠肿瘤持续增大； 2）病人NSCLC(140)、RCC(67)、UC(42) 无进展生存率和总生存率均降低。 2. 通过宏基因组测序发现，对PD-1药物有效的病人含有更丰富的肠道微生物种类、更多的厚壁菌门；其中，在NSCLC和RCC病人中与疗效最显著相关的细菌是Akkermansia muciniphila（AKK菌），其次是Enterococcus hirae（海氏肠球菌）。 3. 将临床上对PD-1药物有效的病人的菌群移植给无菌或抗生素处理的小鼠，小鼠也表现出对PD-1药物的响应；而对PD-1药物无效的病人的菌群移植给小鼠后，小鼠仍对PD-1药物无响应。 4. 灌胃单独AKK或同时灌胃AKK与E.hirae，均可恢复PD-1药物对抗生素处理的多种小鼠模型的疗效，也可以恢复接受临床上无效病人的菌群移植的小鼠的疗效。 5. 灌胃Akk与E. hirae，可引起接受无效病人菌群移植的小鼠肠系膜淋巴结、肿瘤引流区淋巴结、肿瘤床等部位的中心记忆T细胞的聚集、刺激IL-12的分泌。这些方面可能是AKK和E.hirae影响PD-1药物疗效的潜在机制与途径。 总结语 本研究结合小鼠实验与病人数据清晰地展示了肠道微生态对PD-1药物疗效的显著影响，尤其提示了调控特定肠道细菌（如AKK、E. hirae）来避免患者对ICI的原发性耐药以及在精准化的肿瘤免疫治疗中的潜在应用价值。 |
|
|
