肠道菌群与抗肿瘤药物治疗

肠道菌群与

抗肿瘤药物治疗

李苏宜  MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学技术大学附属第一医院西区

（合肥  230031）

肠道菌群是人类微生物群落的主要组成部分，细菌数量庞大，多样性最高。肠道为微生物群落提供适宜的生存环境，肠道微生物代谢膳食纤维产生短链脂肪酸，合成维生素B、K，代谢多种外源性物质和调节免疫功能，对人体产生有益的影响。肠道微生物维持宿主免疫系统功能，在抗肿瘤药物治疗的过程中发挥关键作用。肠道菌群通过干扰全身代谢、免疫系统和炎症来影响抗肿瘤药物治疗效果。宿主的遗传背景以及饮食等生活方式因素影响肠道菌群的多样性，调节着抗肿瘤药物治疗的过程。越来越多的证据表明，抗肿瘤药物治疗效果很大程度上取决于肠道菌群的平衡，影响肠道及肠道外组织对抗肿瘤药物治疗的反应。肠道菌群为预测抗肿瘤治疗反应的潜在的生物标志物。为肿瘤患者开发基于肠道菌群的营养干预和治疗策略提供新思路。

胃肠道菌群是人类共生微生物的主要组成部分，对宿主的健康具有很强的影响。各个组织器官与微生物的关系以及微生物的多样性是不同的，同一个组织器官的不同部位微生物的数量和多样性也表现出一定的差异，表明炎症、癌症的发生发展的调节及其对癌症治疗的反应对于每个器官都是不同的。宿主的共生微生物存在个体差异的，在每个人身上都是独一无二的，是包括肿瘤在内的特定疾病发生的强效因素。细菌代谢产物可通过循环系统从肠道到达特定器官。肠道菌群调节宿主的代谢途径、免疫反应和炎症，从而在抗肿瘤药物治疗中发挥关键作用。

肠道细菌的组成影响抗肿瘤免疫治疗药物的疗效，控制肠道微生物群将改善抗肿瘤免疫治疗疗效。免疫检查点抑制剂通过抑制受体与配体在肿瘤细胞上的相互作用，释放T淋巴细胞介导的免疫应答。对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌非常有效，但只对少数患者有效。研究发现，患者肠道微生物与肿瘤对PD-1抑制剂反应性之间存在紧密关联性，在一定程度上解释了药物疗效的个体间差异。抗生素改变肠道微生物组成，影响接受PD-1抑制剂治疗原发性肺癌、肾癌或尿路上皮癌的患者的预后。抗PD-1治疗2月用抗生素治疗者，与未用抗生素者相比，无进展性和OS均有所下降。肠道丰富的嗜粘蛋白-艾克曼菌、柔嫩梭菌和梭菌属高丰度者与治疗的最佳临床疗效相关。无应答者肠道菌群多样性低，其富含拟杆菌。应答者有较多的CD8+ T细胞，具有较强的系统免疫和抗肿瘤免疫力，而无应答者则有较高水平的循环调节T细胞、髓细胞源性抑制细胞和减弱的细胞因子反应，导致抗肿瘤免疫减弱。完整的肠道微生态与免疫细胞在肿瘤部位的抗原处理和抗原表达增加有关。对抗PD-1治疗有反应的患者用无菌小鼠进行粪菌移植，与那些对治疗无效的患者进行的粪菌移植相比，当受到黑色素瘤细胞攻击时，其肿瘤生长明显减少。与后者相比，前者对抗PD-1治疗的反应也有所改善，CD8+ T细胞的数量也有所增加。肠道微生物的多样性和特征调节着不同肿瘤类型的患者对免疫检查点抑制剂的反应。有人对249名患有肺癌、肾癌等癌症的患者进行了研究，部分患者接受了抗生素的治疗，与未接受抗生素治疗的患者相比，近期或抗PD-1治疗期间接受抗生素治疗的患者肿瘤复发率更高，且疗后的生存率较低。这表明抗生素治疗后肠道微生物的减少或清除可能会干扰抗肿瘤免疫治疗的反应。对无菌小鼠行粪菌移植可以提升免疫检测点抑制剂疗效的动物实验，而补充双歧杆菌可以提高PD-L1在因肿瘤特异性CD8+细胞活性升高而导致肠道菌群破坏的实验小鼠模型中的治疗效率。免疫治疗反应好的患者肠道菌群明显不同，无法从免疫治疗中获益的患者体内缺乏Akkermansia muciniphila菌，而利用粪菌移植的方法证明了这种细菌的益处。将“免疫治疗有反应”和“免疫治疗无反应”的患者的肠道菌群移植到经过抗生素处理的小鼠体内后，前者对免疫治疗产生反应，而后者对免疫治疗仍没有反应。如果让后者再口服补充Akkermansia muciniphila，可以重塑免疫疗法的疗效。说明了肠道微生物群与肿瘤免疫治疗反应间的关联。未来可借助粪菌移植技术或抗生素，或两者共同协调干预抗肿瘤免疫治疗效果。

抗肿瘤化疗药物的主要缺点是经常存在严重的毒副作用。通过免疫调节、易位和酶促降解等多种机制，肠道菌群调节抗肿瘤化疗的反应。环磷酰胺（CTX）治疗只有在完整平衡的肠道菌群环境下才有效。研究发现，环磷酰胺诱导的免疫激活需要某些细菌物种的参与，环磷酰胺导致这些细菌易位到淋巴结和脾脏，并刺激宿主的免疫反应。这种共生菌群和致病菌群穿过肠道上皮屏障，诱导全身效应，调节化疗药物的疗效的现象，称作易位。抗生素处理导致肠道菌群多样性显著改变失常，化疗清除肿瘤细胞的效果随之显著降低，研究发现，无菌动物对化疗没有反应。肠道菌群直接影响抗肿瘤化疗药物的药物代谢动力学、抗肿瘤活性和细胞毒性。一些药物的代谢和生物利用度依赖于在进入血液之前接触到的各种宿主和微生物产生的酶。米索硝唑的硝基还原作用和甲氨蝶呤的代谢受到肠道菌群的调节。化疗药物的部分代谢发生在肝脏，也暴露在肠道菌群中。拓扑异构酶抑制剂伊立替康本身是没有活性，体内被羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38，并在肝脏中通过尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶转化为SN-38-G而解毒。肠道中被肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶代谢成SN-38而诱导细胞毒性而发挥作用。在肠道菌群被清除的小鼠中，阿霉素的抗肿瘤效果未虽改变，当肠道中狄氏副拟杆菌数量的增加时，其抗肿瘤药物活性就遭到了破坏。表明肠道菌群调节化疗药物的疗效，抗肿瘤化疗药物与肠道细菌的相互作用影响着药物疗效。有研究发现，非致病性大肠杆菌和魏氏李斯特菌存在的情况下，30种化疗药物中有10种会由于生物转化而使活性受到抑制，而6种药物的靶向疗效增加。

放射治疗对肠道微生态和肿瘤免疫治疗的影响尚不清楚。目前主要针对放疗导致肠道损伤及受宿主微生物群的调节。局部靶向放疗可以促进免疫系统调节的肿瘤细胞毒性和全身免疫反应。由于肠道菌群在传统的抗癌治疗策略中参与调节免疫原性细胞毒性，因此在放疗介导的免疫应答中也可能存在类似的作用。放疗可对骨髓和上皮细胞产生明显的损伤。接受放疗的患者和实验小鼠的肠道菌群被破坏。放疗还能导致肠道细胞凋亡和肠道屏障功能破坏。这些改变调节肠道免疫反应，导致肠道炎症和肠道菌群调节的系统功能的改变。有人发现，放疗过程中小鼠小肠和粪便菌群的丰度和多样性均出现显著性降低。厚壁菌门丰度显著减少，拟杆菌门明显增多。还有学者认为，放疗可显著改变小鼠体内微生物的组成种类，全身照射后粪菌移植(FMT)对肠道微生物群的调节作用，通过促进血管生成提高存活和部分恢复肠上皮完整性。仅有人观察到，宫颈癌放疗期间应用嗜酸乳杆菌联合双歧杆菌，可降低放射性腹泻的发生率和止泻药的使用率。只是肠道微生态在放射治疗中所担当的角色和具体机制仍有待证实。间接的推断来自学者对射线影响肠黏膜屏障功能的了解，腹盆腔放疗导致肠道粘膜屏障的受损甚至破坏，进而可促肠道微生物纵向易位激活宿主的固有免疫。有人发现，全身照射增强抗原提呈细胞的LPS-TLR4依赖性活化的能力，减少抑制性淋巴细胞，提高了细胞因子水平，促进了过继T细胞疗法的效果。应用抗生素清除宿主肠道菌群，或应用多粘菌素B中和血清中LPS（脂多糖），或者选择剔除CD 14/TLR-4信号通路基因的小鼠去除LPS致炎效应，均降低全身照射后过继T细胞治疗对肿瘤消退的作用。用含微生物配体的血清或超纯LPS处理后的小鼠，可增强过继CD8+T细胞的活化能力，促肿瘤的消退。再次提示，调节肠道微生态与免疫系统之间的平衡，可增强以细胞为基础的肿瘤免疫治疗。而肠道菌群参与调节放疗诱导的肠道损伤也是毋庸置疑的。

宿主、药物和肠道菌群之间的相互作用非常复杂。健康的生活方式、多样化的未经加工的营养和补充安全的益生菌与益生元可以提高抗肿瘤治疗效果和减轻药物副作用。

附：肿瘤营养与代谢治疗科简介

2013年元月中国科学技术大学附属第一医院，在西区（又名，安徽省肿瘤医院）组建起国内首支专业诊治恶性肿瘤营养不良的整建制临床技术团队 ----- 肿瘤营养与代谢治疗科。团队组成以肿瘤内科医护为主体，增设临床营养医师、临床营养师、公共营养师、营养技师的技术岗位。在医院领导大力支持下和兄弟科室帮助下，现已完成肿瘤内科学与临床营养学两学科有机融合的初期探索，为肿瘤营养不良患者的诊治在国内树立了一种学科建设的新模式。临床业务范围：肿瘤营养代谢诊断；营养不良患者抗肿瘤药物治疗（包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等）；肿瘤代谢营养治疗；癌性恶液质逆转治疗；治疗胃肠功能障碍；癌性肠梗阻内科诊治；上消化道癌性梗阻的内科诊治等。

学科创始人及带头人  李苏宜博士，系临床医学教授、肿瘤内科主任医师，博士研究生导师。中国临床肿瘤学学会理事、中华医学会肠外与肠内营养分会委员、中国营养学会肿瘤营养管理分会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常务委员、肿瘤代谢与营养杂志副主编。