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人类与癌症正进行着一场持久战。这是智慧与金钱的博弈，从传统的化疗、放射治疗，到科研界的新秀免疫疗法，肿瘤学家不断尝试探索新的领域，寻求疗法上的突破。现在，另一种对肿瘤抑制颇有潜力的疗法正在进入我们的视野：肠道微生物疗法 (Microbiome Therapy)。 在今年四月初举行的美国癌症研究协会年会 (American Association for Cancer Research, 简称 AACR) 上，两个研究组分别汇报了粪菌移植在临床应用上振奋人心的结果。一些最初接受了免疫疗法但并未起效的肿瘤患者，在接受来自被免疫疗法治愈的肿瘤患者的粪菌后，肿瘤得到了一定程度的抑制甚至是缩小。尽管这两项研究迄今为止只在几个患者身上尝试过，且在治疗后只观察了最长不到一年，但这是第一个在临床上证明了微生物组对抗肿瘤可能有效果的研究，结果一公布便立即引起了科研界和医学界的极大兴趣。 - 肠道微生物组与肿瘤免疫疗法 - 微生物生态在人类健康和疾病中起着至关重要的作用。人体的上皮组织寄居着数以万亿计的细菌、真菌、古细菌、原生生物和病毒等微生物。这些微生物影响着人体的代谢、炎症和免疫等众多生理功能，也与上皮细胞和基质细胞相互作用，发挥着重要的调节功能。肠道微生物组能够调节上皮组织的屏障功能，维持粘膜免疫系统的稳态，预防病原体感染，调节新陈代谢等。肠道微生物组、免疫细胞和粘膜屏障共同筑成了肠道上皮的稳态，是人体健康的重要防线之一。 肿瘤的免疫疗法被认为是抗癌的第三大革命。免疫疗法可通过激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。正常情况下，肿瘤细胞表面存在可被免疫 T 细胞识别的抗原。为了生存和生长，肿瘤细胞会通过各种方法抑制免疫系统的有效识别和杀伤。而免疫疗法则可通过恢复正常的抗肿瘤免疫反应来控制和消除多种肿瘤。其中，阻断抑制性受体 PD-1 与其配体 PD-L1 结合的单克隆抗体 (mAb) 已经被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准，用于治疗 10 种不同类型的肿瘤。尽管免疫疗法在治疗肿瘤上有重要突破，肿瘤致病机理、患者个体的差异性和环境因素等都会影响最终治疗效果。而越来越多的证据表明，肠道微生物生态也是影响癌症免疫治疗效果的重要因素之一。 来自德克萨斯大学的 James P. Allison 教授和日本京都大学的 Tasuku Honjo 因发现抑制负向免疫调节的新型癌症疗法而获得 2018 年诺贝尔生理学/医学奖 肠道微生物组可通过提高宿主的免疫力来对癌症治疗产生影响。有研究表明，抗生素的使用与癌症风险之间存在剂量相关。此外，无菌小鼠、体内缺乏某种细菌的小鼠，或者接受过广谱抗生素的小鼠接受癌症治疗后，治疗效果往往较差。在接受过 PD1/PD-L1 单克隆抗体的一组转移性肺癌、肾癌和膀胱癌患者中，抗生素的使用也对抗癌疗效产生了负面影响。肠道微生物群的变化或缺失使得免疫疗法的疗效受限，这些发现将微生物组与癌症治疗的疗效建立起可能关联。 肠道微生物位于癌症的生理学和病理学的十字路口（来源：Zitvogel,L. et al. (2018). Science. 359:1366-1370.） 微生物组促进免疫应答的具体机制因癌症治疗方法的不同而异。例如，环磷酰胺 (cyclophosphamide) 的使用增加了上消化道 (gastrointestinal, GI) 的通透性，导致原先在小肠内存活的肠球菌转移到了脾脏，同时增加了 Barnesiella intestinihominis 在结肠内的聚集，从而协同激发免疫系统来对抗肿瘤。再如，在阻断 CTLA-4 后，上皮内淋巴细胞损伤回肠上皮细胞，促使脆弱拟杆菌 (Bacteroides fragilis) 和伯克霍尔德氏菌属 (Burkholderiales spp.) 的大量累积，激活能够产生 IL-12 的树突状细胞 (DCs) 和 T 辅助细胞 (TH1) 的免疫应答。 另外一个实验发现，PD-1/PD-L1 阻断的治疗效果与双歧杆菌属 (Bifidobacterium spp.) 的存在相关，这一菌属通过激活抗原呈递细胞而促进免疫应答。而在实验中，通过给患病小鼠口服相应细菌的方法而确定了这些菌株与抗癌疗效之间的因果关系。 去年，三组独立的研究更加明确得证实了肠道微生物与癌症免疫治疗功效之间的直接和因果关联。Gajewski 与同事分析了来自 42 个黑色素瘤患者的粪便样本，发现在免疫疗法起到了较好疗效的患者中大量存在着 Bifidobacterium longum 和其它几个菌株。当团队将对免疫疗法有反应的患者的粪便转移到无菌小鼠体内后，这些小鼠成功响应了 PD1-PDL1 的治疗。另外一组研究来自 Wargo 团队，他们通过分析 112 个接受了免疫治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物组，发现对免疫治疗有良好反应的患者有着更丰富的肠道微生物群落，占比重更高的 Ruminococcaceae 菌群，和更多的厌氧功能。最后一组研究来自 Zitvogel 团队，在对 249 例接受免疫疗法治疗的上皮癌患者的研究中，他们发现抗生素的使用明显得降低了患者的无进展生存期和总生存。在对 100 名患者进行深度分析后，他们同时指出 Akkermansia uciniphila 在免疫治疗功效中起到了作用。将对免疫治疗有起效的患者的粪便微生物群移植到小鼠体内后，移植的粪菌改善了免疫检查点阻断的效果。 《科学》杂志 2018 年1 月期刊专题为肠道微生物与癌症 - 从科研到临床 - 受到了小鼠实验的启发，两个研究组将粪菌移植的方法应用在了肿瘤病人身上。来自以色列的团队，在 Markel 和 Boursi 的带领下，收集了两个接受 PD-1 药物治疗后痊愈的转移性黑色素瘤或皮肤癌病人的粪便样本。团队将粪便样本通过肠镜移植到了三个罹患同样病症的病人体内。此前，免疫疗法对这三位病人都没有起到良好的疗效。在今年 4 月初的 AACR 会议上，团队的代表发言称，接受了粪便移植的三位病人的肠道微生物组成都变得更接近于捐赠者的微生物群组。其中两位病人似乎对 PD-1 的药物作用更加敏感，一位病人的肿瘤缩小了，尽管两个月后肿瘤又再次复发。另一位病人的肿瘤渐渐消失，7 个月后也没有复发的迹象。另一个来自马里兰的团队， Trichieri 也在大会上分享了团队的初步结果。三位病人在接受粪便移植和 PD-1 药物治疗后，一位病人的肿瘤的有减小的趋势，而另一位病人在治疗后的三个月内肿瘤大小无增无减。 粪菌移植在患癌小鼠和病人身上的成功案例也为微生物疗法公司带来了更多的发展的机遇。微生物疗法的范围不断拓展，从炎症性肠炎、肥胖和代谢综合征，到如今肿瘤治疗，微生物疗法让我们看到了更多的可能性。而与此同时，微生物企业也在寻找比粪菌移植成分和功能更明确的制剂方法。 编译： Zitvogel,L., Ma, Y., Raoult, D., Kroemer, G., Gajewski, T.F. (2018). The microbiome incancer immunetherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies. Science. 359:1366-1370. Li,W., Deng, Y., Chu, Q., Zhang, P. (2018). Gut microbiome and cancer immunotherapy.Cancer Letters. 447:41-47. Skelly,A.N., Sato, Y., Kearney, S., Honda, K. (2019). Mining the microbiota for microbialand metabolite-based immunotherapies. NatureReviews. doi:10.1038/s41577-019-0144-5. https://www./articles/d41586-018-05208-8 https://www./news/2019/04/fecal-transplants-could-help-patients-cancer-immunotherapy-drugs https://www./articles/nrd.2018.19?draft=collection 原题：肠道微生物与免疫疗法 |
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