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▎药明康德内容团队编辑 根据美国癌症协会的数据，平均只有9%的胰腺癌患者在确诊5年后仍然活着。原因之一是，胰腺癌早期症状隐匿，大多患者在首次发现时往往已经是晚期。然而，即便是早期的局部胰腺癌患者，5年生存率也只有37%，胰腺癌容易快速扩散，即便手术切除后也经常复发。由于生存率低于大多常见癌症，诊疗挑战大，胰腺癌也被称为“癌症之王”。但概率的存在，也说明总有一些患者是被眷顾的长期生存者。比如人们熟知的已故美国大法官露丝·巴德·金斯堡（Ruth Bader Ginsburg），就是一名胰腺癌长期生存者，通过常规体检发现早期胰腺癌，并接受手术和后续治疗后，她又走过了11个年头。那么，这些长期生存者有哪些不同，或者是特点，让他们获得了超出平均的生存期？找到这个问题的答案，将有助于改善现有治疗策略，让更多患者有机会长期生存，提高生活质量。近日，《美国医学会杂志》发表文章，回顾了当前我们对胰腺癌长期生存的认识。
截图来源：JAMA 在转移性胰腺癌中，2011年FOLFOXIRI联合化疗方案（亚叶酸+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）的确立，以及2013年吉西他滨联合纳米颗粒白蛋白结合（nab-）紫杉醇方案的确立，都显著延长了患者的生存期。但是，如何为转移性胰腺癌患者匹配找到最合适的治疗方案，仍然是不少研究人员正在探索的。毕竟，“患者接受化疗的机会可能只有一次。”加拿大玛格丽特公主癌症中心胰腺癌中心（McCain Centre for Pancreatic Cancer at Princess Margaret Cancer Centre）联合主任Jennifer Knox博士指出，“我们真正想要的是，来自患者肿瘤的生物标志物，可以预测他们接受哪些方案的获益会超出平均水平。”今年早些时候，《柳叶刀-肿瘤学》发表一项由MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）领衔的真实世界研究“了解你的肿瘤”（Know Your Tumor），研究表明，基于分子检测的精准治疗，能够将晚期胰腺癌患者的死亡风险降低一半以上。通过为近700例胰腺癌患者提供个体化检测，并由肿瘤专家委员会推荐相应治疗方案，超过四分之一（27%）的分子分型具有相匹配的已批准靶向疗法。比如，免疫检查点抑制剂针对MMR缺陷型肿瘤，抗HER2抗体针对HER2扩增或HER2激活肿瘤， PARP抑制剂和ATR抑制剂针对DDR突变。最终接受相应的分子靶向治疗的患者，相较于不具有“匹配疗法”的患者，中位总生存期延长1年多（2.58年 vs 1.32年），死亡风险降低66%！
此外，相较于多轮化疗带来的毒副作用，比如疲劳加剧、恶心、腹泻、便秘、进行性神经疾病、肾脏损害和骨髓抑制等问题，靶向治疗还有助于改善患者的生存质量。目前，胰腺癌研究组织PanCAN、NCCN（美国国家综合癌症网络）和美国临床肿瘤学会（ASCO）都建议胰腺癌患者检测遗传变异和肿瘤突变。“这证明我们正在筛选出状况更好的一小部分胰腺癌患者。” Knox博士表示。有证据显示，肿瘤中某些T细胞水平较高的胰腺癌患者生存期更长。这为免疫疗法提供了机会。我们知道，免疫疗法已经在不同癌种中得到了越来越多应用。免疫疗法通过增强免疫系统、提高T细胞的杀伤力而对抗癌症，在“热”肿瘤——也就是具有更多T细胞活性的肿瘤中，免疫疗法往往更为有效。大多数胰腺癌都属于“冷”肿瘤，免疫细胞识别肿瘤细胞的通路往往存在缺陷。但胰腺癌的长期生存者是例外。纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Vinod Balachandran博士及其团队探索了胰腺癌长期生存者的T细胞如何识别肿瘤细胞，他们发现，这些患者的T细胞可以识别肿瘤细胞变异所产生、而正常细胞所没有的那些新抗原；具有高水平的T细胞和新抗原与患者的长期生存相关。Balachandran博士指出，如果这是胰腺癌长期生存者中的普遍情况，那么通过增强对新抗原的免疫能力，或许可以促进更多患者长期存活。Balachandran博士团队的另一项新研究还发现，胰腺癌长期生存者的肿瘤中富含先天性淋巴样细胞2（ILC2），无需抗原就能激发免疫反应。在动物模型中，细胞因子白介素33（IL-33）会增加ILC2的数量，从而增加T细胞水平。他的团队正在开发一种重组IL-33药物。MD安德森癌症中心的Florencia McAllister博士则发现了改善免疫系统对抗癌症的另一股力量：微生物组。她和合作团队发现，胰腺癌长期生存者体内的肿瘤微生物组更多样化。而且这些肿瘤微生物组可能和肠道微生物组也有关联——约20%的种类有所重叠。为了观察肠道微生物组对肿瘤的影响，研究团队将三组患者的粪便菌群分别移植到了胰腺癌模型的小鼠体内——分别来胰腺癌长期生存者且目前没有疾病迹象，当前有胰腺癌病灶，以及健康对照组。结果发现，移植了胰腺癌长期生存者粪便菌群的小鼠肿瘤最小，寿命更长，并且具有更多的活性T细胞和更少的免疫抑制细胞。在移植了当前胰腺癌患者粪便菌群的小鼠中，上述指标则恰好相反。因此研究团队推测，胰腺癌长期生存者的肠道微生物组可能具有抗肿瘤作用。 “通过移植粪便，可以模拟粪便供体的免疫激活状态。这非常重要，如果可以逆转免疫抑制状态，那么我们可以考虑将微生物疗法作为其他任何类型疗法的基础。”McAllister博士表示。目前，McAllister博士正在计划进行一项小型临床研究，胰腺癌患者将在手术前一个月从健康供体接受粪便移植，以比较患者肿瘤微生物组以及免疫状况的变化。 根据国际癌症研究机构在《柳叶刀-肿瘤学》发表的一份报告，过去20年来，在全球7个高收入国家，胰腺癌的5年生存率从3.2%-8.8%上升至7.9%-14.6%。尽管目前仍然是预后最差的癌症之一，但期待通过研究长期生存者所获得的洞见，可以推进更多治疗策略的迭代，让生存率再上一个台阶。 参考资料 [1] Kuehn BM, et al., (2020). Looking to Long-term Survivors for Improved Pancreatic Cancer Treatment. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.21717 [2] Survival Rates for Pancreatic Cancer. Retrieved November 20, 2020, from https://www./cancer/pancreatic-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html [3] Michael J Pishvaian, et al., (2020). Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7 注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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