益生菌有害？竟刺激肿瘤生长，化身「癌症帮凶」

医学abeycd 2022-03-05

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胰腺癌被称为“癌中之王”，是当前死亡率居第四位的恶性肿瘤。早期发现困难，大部分患者确诊时已到无法治愈的晚期。据国际癌症研究机构数据显示，2020年中国新发胰腺癌病例数为12万，是2020年中国新增病例最多的十种癌症之一。

乳酸菌，是酸奶界赫赫有名的大人物，在人们的传统认知里是促进胃肠道功能的有益菌群，但是没想到也成为胰腺癌的“帮凶”。

近日，多伦多大学(U of T)和大学健康网络(UHN)的Tracy L. McGaha团队揭示了乳酸菌通过代谢食物中的色氨酸激活肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage，TAM）发挥促进胰腺导管癌生长的机制。

相关研究成果以题为“Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity”的研究论文发表在Cell子刊《Immunity》上。

图源：https:///10.1016/j.immuni.2022.01.006

Tracy McGaha指出，以往大多数研究都集中在微生物组与癌症之间的正相关性，而本研究的重点是微生物组与癌症的负相关性，并且结果表明在某些情况下，微生物组的组成部分可能会产生负面影响。

研究人员发现，乳酸菌作为一种被认为可以促进肠道健康的细菌，可以改变胰腺肿瘤环境中称为巨噬细胞的免疫细胞的功能，并刺激癌症的生长。该团队的实验表明，微生物色氨酸代谢产生的代谢物能够激活巨噬细胞中的芳烃受体(AHR)。其中巨噬细胞是组织驻留免疫细胞，被认为在肿瘤生长和转移中起重要作用。同时，代谢物通过抑制AHR功能可以改善T细胞功能，从而抑制肿瘤生长。研究结果还表明，AHR水平与胰腺导管腺癌(PDAC)的进展、免疫抑制和患者存活率相关。

为了测试微生物群是否可以通过诱导肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 中的AHR活性来驱动胰腺导管腺癌的肿瘤相关巨噬细胞中的免疫抑制。研究人员在胰腺导管腺癌的肿瘤相关巨噬细胞中删除了AHR，或者在药理学上抑制了AHR活性。结果显示，AHR功能的丧失导致肿瘤大小减小，AHR缺陷型TAM获得促炎表型，肿瘤内IFNγ+CD8+T细胞增加。相反，AHR的激活阻碍了这些有益效果。该结果表明，肿瘤相关巨噬细胞中AHR的缺失或抑制会导致胰腺癌的生长减少、对治疗的敏感性提高以及炎性T细胞的数量增加。

AHR的缺失驱动TAM和CD8 + T细胞的炎症极化

有趣的是，研究发现，微生物产生的吲哚化合物是AHR活性的关键驱动因素。吲哚是微生物色氨酸代谢产生的一类代谢物，它能够激活巨噬细胞中的芳烃受体(AHR)。AHR是一种调节基因表达的蛋白质，它可以在身体的其他部位引起有益的炎症和免疫抑制。AHR是色氨酸代谢产物的传感器和有效的免疫调节剂。

产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制

而且，之前的研究表明，乳酸菌与AHR活性相关并能够减少炎症，这两者都可以促进癌症的生长。研究人员由此获得启发并开始研究乳酸杆菌，该团队与免疫学教授Dana Philpott博士合作，在无菌环境中用胰腺癌手术模型测试了乳酸菌对小鼠的影响。

研究者还通过单细胞分析（一种提供单个细胞的基因组规模数据的技术）推进了该项目。McGaha表示，当时这项技术是新技术，但对于他们来说，观察巨噬细胞和其他免疫细胞的基因表达模式中的群体反应以及它们周围发生的事情对研究进展至关重要。

研究人员还对人体组织样本进行了测试，并分析了人体试验的数据。研究结果表明，AHR的高表达与疾病进展、免疫抑制和患者生存相关。在人类PDAC样本中，AHR表达与疾病快速进展和死亡率以及免疫抑制TAM表型有关。泛癌分析表明，与大多数其他癌症类型相比，PDAC表现出更高的AHR。在PDAC患者中，与高于中值的患者相比，低于中值的AHR表达与改善的总生存期(OS)相关。