|
本文由莫沉编译，十九、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转发转载。 免疫编辑的概念，是指机体免疫系统消除具有免疫原性的肿瘤细胞的过程，而允许剩余的细胞继续生长并形成肿瘤，这使得越来越多的人认识到肿瘤生态学对肿瘤进展的重要性。随着肿瘤细胞的生长和周围环境的改变，使得肿瘤细胞产生空间和营养上的限制，这不仅会影响免疫细胞的功能，还会影响其分化，从而打破细胞毒性和调节免疫之间的平衡，促进肿瘤的生长。本文中，研究者回顾了免疫代谢是如何促进肿瘤细胞从免疫系统逃逸的，并强调了肠道微生物的潜在作用，及其对免疫系统和免疫治疗响应率的影响。此外，研究者还讨论了如何将这些部分因素整合起来以设计更好的联合治疗策略，并强调计算方法作为辅助联合治疗策略设计的潜在的作用。 论文ID 原名：Concise Review: Metabolism and gut microbiota in cancer immunoediting, CD8/Treg ratios, immune cell homeostasis and implications for cancer (immuno) therapy 译名：综述:代谢和肠道菌群在癌症免疫编辑，CD8/Treg比值，免疫细胞稳态和癌症(免疫)治疗的意义 期刊：STEM CELLS IF：5.614 发表时间：2019 通信作者：IRINA KAREVA 通信作者单位：默克(Merck)子公司EMD Serono。 综述内容 1推动免疫编辑逃逸的可能关键机制（包括免疫代谢对细胞毒性和调节免疫的平衡和功能的影响） 机体免疫系统的调节性细胞和效应细胞之间的平衡对于维持足够的免疫反应以对抗疾病（如癌症）和同时防止对健康组织的损害是至关重要的。这种平衡是由效应细胞 （如CD8+ T细胞）和调节性T细胞（或Tregs）之间的相互调控关系维持的。在肿瘤微环境中，效应细胞与调节性T细胞的正常稳态比值发生改变，相关实验也证实，低CD8+/Treg比值与预后不良有关。例如，有研究发现肿瘤浸润的三阳性Treg (CD4+CD25+FOXP3+)与晚期卵巢癌患者临床结局的关系，包括31例生存良好的患者和21例生存期不足18个月的患者。虽然两组患者的Treg总数没有显著差异，CD8+/ Treg细胞的比率较高的组预后更好，效应因子/抑制因子比值比单个细胞计数能更好的预测临床结果。 肿瘤微环境通常处于免疫抑制状态。然而，上述抑制可能来自不同的机制：可以通过直接抑制效应细胞，例如通过干扰效应细胞的活化及抗原递呈细胞，或者通过调节性T细胞的增加来干扰细胞毒性T细胞的功能。就像许多肿瘤介导的免疫抑制机制一样，首先考虑肿瘤中已经具有病理特征的正常生理机制是有必要的。当受伤的组织需要免疫系统保护机体免受额外的伤害时，短暂的免疫抑制是促进伤口的愈合。同时，受损组织的血管受到损伤，导致的低血流量会造成暂时性的低氧环境，这可能也会触发免疫抑制。 一直以来，代谢对T细胞功能的影响已被广泛研究。已有研究表明，处于激活状态的细胞毒性效应细胞优先利用糖酵解进行葡萄糖代谢，与静止状态相比，它们的营养需求显著增加。相关研究进一步证明了肿瘤微环境中共享资源的竞争会导致活化的细胞毒性淋巴细胞丧失增殖能力，从而导致免疫细胞通过竞争性抑制而丧失功能。此外，免疫代谢这一新兴领域为研究营养消耗对肿瘤细胞从免疫系统逃逸的额外影响提供了新的视角，这对于竞争驱动的肿瘤微环境免疫编辑具有重要意义。由于肿瘤细胞和细胞毒性效应淋巴细胞消耗的葡萄糖在肿瘤微环境中耗尽，使得替代燃料成为必要。例如，如果肿瘤细胞开始消耗共享的谷氨酰胺，那么谷氨酰胺的缺乏会干扰细胞因子的产生和Th1细胞的增殖，同时促进Treg，进一步影响CD8/Treg比值。此外，随着肿瘤的生长超过循环血液的营养供应，形成局部缺氧区，依赖糖酵解作为葡萄糖代谢的主要模式，通过乳酸的积累会导致微环境的酸化。酸性肿瘤的微环境会影响CD8 + T细胞的免疫细胞极化，降低抗肿瘤免疫，破坏T细胞活力，从而导致细胞毒性淋巴细胞功能的丧失。最后，肿瘤微环境中的生物力学力也可以影响肿瘤细胞逃脱免疫系统的能力。已有研究表明，较高的间质流量、较硬的细胞外基质、较高的压缩应力和流体压力可导致免疫细胞行为的改变，促进肿瘤细胞获得侵袭性表型。 图1推动免疫编辑逃逸的可能关键机制（包括免疫代谢对细胞毒性和调节免疫的平衡和功能的影响 2肠道微生物变化对细胞毒性和免疫调节的影响，以及对免疫治疗响应率的影响。 近年来，肠道微生物已成为肿瘤免疫逃避反应能力的另一个潜在元凶。相关研究比较了具有不同共生菌群的小鼠黑色素瘤的生长速度，发现小鼠诱导抗肿瘤反应的能力存在显著的微生物依赖性的差异，而这些差异则可以通过菌群移植来消除。研究者发现，口服Bifidobacterium可在一定程度上提高抗肿瘤免疫应答能力，可与anti-PD-1免疫检查点抑制剂效果相当，而二者的联合免疫治疗可很大程度上消除肿瘤。此外，有研究发现CTLA-4 免疫检查点抑制剂的有效性取决于肠道中是否B. thetaiotaomicron 及B. fragilis的丰度。同时，通过对无菌或抗生素处理的小鼠缺乏治疗效果的证明，可以通过过继转移B. fragilis特异性T细胞、接种B. fragilis多糖以及菌群移植来改善其治疗效果。此外，在临床试验中，研究者发现转移性黑色素瘤患者肠道菌群中Faecalibacterium属丰度较高者具有较长的无进展生存期和总生存期。与无应答者相比，这些患者外周血的Tregs比例也较低。 另一项临床研究中，研究者评估了黑色素瘤患者对PD-1检查点抑制剂不用响应率的肠道菌群组成的差异，发现肠道中Clostridiales, Ruminococcaceae, 和Faecalibacterium丰度较高的患者，其全身循环中效应细胞CD4+和CD8+ T细胞的比例较高，上述变化与改善治疗干预反应有关。然而，肠道菌群中Bacteroidales增多的患者在体循环中调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)和骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)的比例较高，对治疗的反应较低。通过粪菌移植到无菌小鼠体内，证实了这些特定菌群的影响。在无菌小鼠体内，接受有应答者移植的受试者与接受无应答者移植的受试者相比，肿瘤体积显著减小。接受无应答者粪便移植的小鼠体内Treg和Th17的细胞比例更高，提示肠道菌群与细胞毒性和调节免疫平衡之间存在重要联系。上述几项研究进一步强调了维持良好的肠道菌群的重要性，以及抗生素的使用对抗肿瘤免疫的有害影响。 另一方面，化疗似乎对肠道菌群也有影响，这可能会影响治疗结果。环磷酰胺(cyclophosphamide, cph)可以改变小肠肠道菌群的组成，从而诱导革兰氏阳性菌移位到继发性淋巴器官，进而可以促进适应性免疫应答。用抗生素清除这些革兰氏阳性菌的荷瘤小鼠则产生了对环磷酰胺的耐药性。肠道菌群也与药物代谢有关，从而影响人际对治疗干预措施的敏感性。综上所述，肠道菌群可能是调节肿瘤微环境“热”与“冷”的重要因素，并且最终影响治疗效果。 图2肠道微生物变化对细胞毒性和免疫调节的影响，以及对免疫治疗响应率的影响。 3 影响肿瘤负荷和免疫平衡的因素（包括给药剂量、给药频率和给药顺序） 通过癌症基因组图谱对免疫学数据进行了广泛的分析，证实了免疫细胞的组成在肿瘤中的关键作用。研究者分别确定了6种稳定的、可复制的免疫亚型，它们代表了肿瘤微环境和肿瘤免疫相互作用的特征，这些特征跨越了传统的肿瘤分类。主要包括：1. 创伤修复；2. IFN-g主导；3. 炎症；4. 淋巴细胞耗竭；5. 免疫沉默；6. TGF-b 主导型；这些差异通过巨噬细胞和淋巴细胞特征、Th1:Th2比值、肿瘤内异质性程度、抗原载量以及免疫调节基因的表达和预后。结合这一分析可以为设计治疗策略提供更有指导意义的方法，包括揭示当前免疫治疗失败的机制和改进方法。 考虑到肿瘤免疫相互作用各方面的复杂性，未来最成功的治疗干预策略很可能包括相互补充的治疗组合。研究发现一些化疗药物具有免疫原性，这使它们成为与免疫疗法结合的主要候选药物，其中化疗药物，如环磷酰胺或阿霉素的活性提供免疫刺激效果，而免疫治疗药物，如检查点抑制剂，将缓解免疫细胞衰竭，提高治疗效果。在癌症生态学的背景下，这样的组合可以通过消除一些肿瘤竞争对手来减少肿瘤和免疫细胞之间对营养物质的竞争，从而进一步增强这种组合。同时，肿瘤免疫的联合疗法的给药次序也是十分重要的。例如，同时给予免疫刺激OX40激动剂和PD-1检查点抑制剂可以抵消OX40的作用，导致CD8+ T细胞浸润减少，抗肿瘤免疫应答整体水平降低。然而，这两种药物的序惯使用(OX40先给药后再进行抗PD -1治疗，顺序不能相反)显著提高了治疗效果。在其他药物组合中也可能观察到类似的效果。 为药物组合寻找适当剂量和治疗策略的一种方法是使用数学模型，根据药代动力学(药物在体内代谢时的动力过程)和药效学(药物对其靶点的影响)特性使用开发良好的数学工具，尤其是常微分方程组。这样的模型可以与肿瘤免疫动力学的半机械性模型相结合，即模拟药物对其预期靶点的作用（例如，肿瘤细胞死亡增多）和药物的脱靶效应（药物对某些免疫细胞的细胞毒性作用）。优化药物方案的一个很有前途的方法是一种称为最优控制的技术，研究者计算出一个受预定义约束(如药物毒性)的最优治疗方案，然后根据标准治疗方案进行测试。这种技术的应用，就像任何其他建模方法一样，必须在一个案例的基础上进行，并且需要尽可能全面地理解基本机制的关键属性；在这种情况下，数学模型有潜力成为设计联合治疗不可缺少的辅助工具。 图3影响肿瘤负荷和免疫平衡的因素（包括给药剂量、给药频率和给药顺序），CD8 + T细胞：细胞毒性免疫细胞；Tregs: 调节性T细胞。 结论 本文研究者回顾了机体的免疫系统及代谢是如何帮助肿瘤细胞从免疫监视中逃逸，并强调了肠道微生物在其中的潜在作用，及其对免疫系统和免疫治疗药物临床响应率的影响。此外，研究者还提到，在设计提高治疗效果的方法时，还需要考虑具有抗血管生成潜力的药物的效果。肿瘤血管化的减少，在饿死癌细胞的同时，还限制了细胞毒性淋巴细胞的营养获取，从而引发了上述免疫逃逸机制。此外，血管化的丧失降低了治疗药物的可及性，从而限制了它们的疗效。因此，抗血管生成药物对饥饿肿瘤细胞的积极作用也需要与免疫细胞同时饥饿及限制药物的获取所带来的弊端相平衡。最后，微生物群对免疫治疗响应率的影响已在本文中简要说明，需要注意的是，使用抗生素治疗治疗过程中出现的感染可能会改变肠道菌群，使进一步的治疗效果更差，对动物模型的影响已被证明是可逆的，并可能成为设计适当治疗组合的重要补充。 评论 肿瘤细胞在许多方面都是异质性的，从生长到死亡率，到营养代谢模式，再到引发免疫反应的能力。肿瘤细胞的免疫编辑是一种具有免疫原性的肿瘤细胞被细胞毒性淋巴细胞选择性杀伤的过程，留下对免疫系统更具抵抗力的细胞，这一过程类似于治疗耐药性的过程。我们对于免疫编辑的理解随着时间的推移在不断发展，越来越认识到肿瘤生态学涉及许多方面-肿瘤微环境不断变化的聚集效应，甚至超越了遗传异质性，有助于肿瘤细胞从免疫系统逃逸。扩展免疫编辑的概念，不仅包括表型，还包括免疫细胞的代谢异质性，肠道菌群的影响，以及对肿瘤微环境中免疫细胞组成的影响，可以有助于改善免疫介导的治疗方法，使“冷”肿瘤变为“热”肿瘤。
|
|
|
