 中南大学湘雅医院 杨天伦教授，中南大学湘雅医院内科二级教授、一级主任医师、医学博士、留美博士后、博士生导师、中南大学湘雅医院心内科主任、现担任大内科教学主任…… 近年来，心血管疾病等慢性病逐渐成为危害国民健康的主要疾病。近20年，在循证医学的模式下，多种心血管疾病的治疗思路与治疗模式均产生了重大转变，从单一纵向的治疗模式转换为神经—内分泌的联合治疗模式，使病死率不断下降。但是，心血管疾病的患病率仍持续增长，成为威胁人类健康的最主要的疾病之一。因此，能量代谢障碍学说应运而生。心脏是人体的发动机，而衰竭的心脏被称作“缺失了燃料的发动机”，心肌能量代谢障碍被认为是多种心血管疾病发生和发展的关键因素。 只有保障心肌能量代谢，才可维系发动机的正常运转。 1 心肌能量代谢过程 心脏维持全身血液循环，其收缩和舒张都是主动耗能过程，因此能量消耗居所有器官之首[1]。心肌细胞可以利用游离脂肪酸(free fatty acid, FTA)、葡萄糖、丙酮酸和氨基酸等多种能源物质，通过线粒体、肌红蛋白、细胞色素的氧化磷酸化等途径产生约90％能量[2－3]，以ATP和磷酸肌酸的形式贮存起来。研究发现衰老的心脏由于心室形态及心室容量等结构的变化，导致单位体积内氧分压降低；同时衰老的心肌细胞出现线粒体形态及数量异常，体积减小，氧化功能减退，这些可能是导致心肌能量代谢障碍的重要原因。 2 影响心肌能量代谢的因素 2.1 线粒体结构和功能异常 线粒体是产生维持基础代谢能量的主力军，是有氧氧化、β氧化、三羧酸循环、氧化呼吸链、氧化磷酸化等的反应场所。心肌细胞是人体内线粒体含量最高的细胞，任何线粒体功能的细微缺陷都会导致ATP生成不足，继而影响心脏功能[4]。线粒体在产生ATP的同时可产生活性氧自由基（ROS），过多的ROS可损坏心肌细胞膜的通透性，造成心肌细胞的死亡；线粒体DNA的突变可导致相应线粒体蛋白的突变，可导致异常的线粒体代谢信号、Ca2+转运以及细胞凋亡通路的激活。已经证实，线粒体和其他细胞成分之间的翻译后修饰是线粒体病变的主要机制[5－6]。增加对线粒体功能的了解并正确认识线粒体以及细胞内的各种结构和亚结构功能障碍的病理生理意义有着非常重要的作用，有助于最终认识心肌细胞内稳态的维持。 2.2 电解质紊乱 心脏正常的能量代谢需要多种电解质的参与，因此电解质的紊乱可引起能量代谢障碍。葡萄糖的氧化代谢、心肌电活动等均需依靠Na+_K+_ATP酶泵的活性来维持；H+浓度与内环境稳态密切相关，酸中毒时可影响高能磷酸盐代谢，抑制糖酵解中的主要限速酶，减慢糖酵解，抑制脂肪水解和动员，影响肌质网对Ca2+的摄取，影响心肌的松弛过程[7]。 3 心肌能量代谢在心衰中的异常改变 3.1 底物选择性利用变化 在正常情况下心肌的能量代谢过程中，葡萄糖、脂肪酸等底物均可被充分利用，但与底物的浓度、代谢产物的多少，供氧是否充足等有关[8－10]。在心衰的早、中期底物选择无明显改变，而在后期对脂肪酸的利用显著下降，主要依赖于葡萄糖。亦有报道称，缺氧可导致机体对氨基酸的利用代偿性增加。 3.2 线粒体功能及数目变化 线粒体是能量代谢、产生和储存的重要场所，其功能正常与否，直接影响能量代谢的顺利进行。呼吸控制比(respiratory control ratio, RCR)是反映线粒体功能的参数之一，可用于衡量线粒体对氧的利用程度[13]。研究表明[14]，心衰患者心肌线粒体RCR值较正常时显著降低；胞浆中过多Ca2+在心肌细胞内的浓度持续升高，导致内膜氧化损伤。据报道[15]，在心衰的早期或代偿期，心肌线粒体可能代偿性增加；在后期，线粒体数量显著减少，加剧了能量代谢障碍；同时，部分电子传递链活性下降，进一步阻碍线粒体内氧化磷酸化的正常进行[16] 3.3 代谢酶表达变化 参与心肌能量代谢的3种主要酶类包括糖酵解酶、复合体合成酶和脂肪酸酶。发生心衰时，心肌细胞通过无氧糖酵解产能增加；中、后期时，由于呼吸链受到损伤，ATP产生显著减少，表现为复合体合成酶表达下调[17]。脂肪酸在线粒体中进行β氧化的限速酶属于脂肪酸酶类，心衰时其表达显著下降，β氧化产能显著降低[18]。 4 能量代谢障碍与疾病 4.1 心肌缺血 心肌缺血是指心脏的血液灌注减少，此时心脏需要快速地适应氧和底物供应的限制[19]，经历从有氧到无氧的代谢过程。冠脉血流下降30％～60％时，心肌仍以耗氧较多的游离脂肪酸作为能量的主要来源[20]。当血流完全阻断时，氧化磷酸化合成ATP的过程停止，糖酵解成为心肌细胞惟一的能量来源，导致ATP产生效率降低，脂肪酸代谢的中间产物蓄积，影响细胞膜屏障作用和转运功能，抑制心肌功能[21]。心肌缺血引起心肌能量代谢改变，对心肌产生不可逆损害，是导致慢性心衰的重要病因。 4.2 心律失常 老年人心衰患者常发生心律失常，多因心肌能量代谢紊乱导致电生理失衡导致，而心律失常又可以增加心衰和脑卒中风险[22]。近些年来，线粒体功能障碍在心律失常的发生和维持过程中的作用逐渐受到重视。研究显示[23]，心房肌细胞内ATP水平与房颤持续时间呈反比。由此可推测，心肌代谢、重构可导致心律失常、心肌破坏，坏死心肌引起更严重的心律失常。 4.3 心脏瓣膜病 瓣膜疾病常可出现心腔扩大、室壁增厚，许多患者可最终发展为心衰。心腔扩大导致单位毛细血管数目、单位心肌氧供减少，衰竭心肌ATP酶的活性降低，从而加剧心肌功能恶化。同时，心衰患者体内神经内分泌系统过度激活[24]，导致左室重构，加重心肌损伤、心功能恶化。 4.4 其他疾病 老年人还常合并高血压、糖尿病、贫血、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏疾病等疾病，从多方面影响了心肌能量代谢[25]。 5 代谢性治疗 与传统心血管疾病的治疗模式不同，代谢性治疗是在不改变心率、血压、冠脉血流等血流动力学的前提下通过改变心肌能量代谢过程使心肌细胞获得更多能量物质，满足心肌细胞的生理需要的治疗模式。 5.1 调整底物构成比 由于糖酵解氧利用率高，故抑制脂肪酸代谢、促进糖代谢可有效改善心肌供能。其中，烟酸可抑制脂肪组织内甘油二酯酶活性，抑制脂肪组织动员[26]；肉毒碱酯酰转移酶（CPT－I）抑制剂可抑制FFA的摄取，减少心肌脂肪酸的β氧化；左旋肉毒碱如左卡尼汀，可促使线粒体摄取堆积的脂酰CoA，恢复腺嘌呤核苷酸转位酶的活性，促进氧化磷酸化，促使心肌能量生成，补充外源性核糖可增加腺嘌呤核苷酸的合成，改善心肌缺血耐量[27－28]；β氧化抑制剂如曲美他嗪(TMZ)可通过抑制脂肪酸代谢产生的的乙酰辅酶A，直接刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸β氧化，减轻H+和乳酸的产生及堆积，减轻心肌细胞内Ca2+超载，显著提高心脏效率[29－30]，其疗效已获大量临床证据支持[31]。张博等[32]将100例心衰患者分为观察组和对照组，分别予常规治疗和加TMZ治疗，3个月后观察组左室射血分数上升，左室舒张及收缩末径缩小，血浆脑钠肽下降，改善情况显著优于对照组。 5.2 增加ATP合成 心衰患者体内ATP含量较正常人少30－40％[33－34]，磷酸肌酸水平也显著下降，ATP合成通过氧化磷酸化过程完成，故可通过刺激心肌细胞氧化磷酸化而增加ATP合成，从而改善心肌能量供应。辅酶Q10作为电子传递的载体，可促进ATP合成；补充外源性磷酸肌酸可迅速达到有效浓度，提高心肌高能磷酸化合物的水平和能量储备，稳定心肌细胞磷脂膜以抵抗ROS的损害，保护心肌细胞，改善心肌细胞的舒缩功能[35－36]。 5.3 其他疗法 有研究表明，粒细胞集落刺激因子(G－CSF)可动员内皮祖细胞至梗死区心肌，增加缺血区血管密度，改善血供，从而改善心功能。对于合并缺血性心肌病或心律失常的心衰患者，G－CSF可刺激心肌细胞Na+－K+－ ATP酶，维持细胞膜正常电生理平衡，减少心律失常的发生，改善能量供应。1,6－二磷酸果糖可增加磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，增加细胞膜的稳定性，促进K+内流，改善心肌收缩和舒张功能。中成药如复方丹参滴丸，可使抑制脂肪酸代谢，促进葡萄糖氧化，可促进能量输出增加，ROS产生减少，从而发挥细胞保护及抗心肌缺血的作用[37]。 6 总结与展望 目前多种心血管疾病的治疗已有不少进展，治疗的目的不仅是改善临床症状，改善心功能，而且是延长生存率，减少致死率和致残率。能量代谢调控方面的研究指导通过调控细胞生物呼吸链的传递和线粒体的生成，进而调控线粒体的能量代谢，作为防治能量代谢性疾病的主要手段，但是仍亟待进一步探索。 |
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