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慢性心力衰竭是心血管疾病的主要死亡原因，动物实验和临床证据均证实心衰是一种进行性病变，一旦开始即使没有新的心肌损害，临床处于稳定阶段，实际病程本身仍可以不断进展，最终导致死亡。其内在机制有交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活、内分泌体液因子的参与如BNP、内皮素等，最终导致心室重构，电学和机械舒缩活动的障碍。目前主要治疗药物有强心剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂及硝酸酯类等，即使按照心力衰竭指南正规治疗, 也难以取得满意疗效。近年来已经认识到心肌细胞能量代谢失调是慢性心力衰竭的病理生理机制之一，因此提出了通过干预心肌能量代谢环节，完善线粒体能量代谢来治疗慢性心力衰竭的观点。 正常心肌能量代谢可分为三个环节：第一环节是底物的利用过程。心肌细胞从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等底物进行β-氧化和糖酵解产生乙酰辅酶A (CoA),后者参与三羧酸循 环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和二氧化碳(CO2)。第二个环节是氧化-磷酸化过程,即线粒体呼吸链产生能量的过程。该机制下呼吸链复合物I～IV将NADH的电子传递给氧,在线粒体内膜两侧形成了质子(LH+)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和水的电化学梯度。这个梯度驱动F1-F0ATP合酶磷酸化二磷酸腺苷(ADP)生成三磷酸腺苷(ATP),后者是心脏所有耗能反应的直接能量来源。第三环节则是ATP的转移和利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制,被转移给肌纤维ATP酶以及其它耗能反应,如细胞膜和肌浆网上的离子泵,为它们提供能量来源。心功能不全不同时期上述代谢过程均有异常，进而影响心肌的舒缩活动，加重心衰。 作为改善心肌能量的代表药物，曲美他嗪为长链3-酮酰辅酶A-硫解酶(KAT)抑制剂，可以选择性抑制脂肪酸氧化的线粒体酶-长链3-酮酰辅酶A-硫解酶(3-KAT)，能部分抑制脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化，以提高心肌细胞能量的产生、增加心肌细胞对氧的利用与氧效价，从而改善心脏功能 。也有学者认为，曲美他嗪能减少自由基及内皮素-1的释放，保护内皮功能，减少心肌细胞的损伤以及减轻细胞内钠和钙的堆积，保护心脏的舒张和收缩功能。相关循证医学证据表明在常规综合治疗心力衰竭基础上，联合应用曲美他嗪，能更有效地降低血浆BNP水平，提高6 分钟步行试验能力，显著改善心脏功能，值得临床推广应用。曲美他嗪具有独特改善心肌能量代谢的功能，其并不影响血流动力学，直接针对心肌细胞提供保护作用。国内外大型临床研究证实曲美他嗪在慢性心力衰竭患者中应用可以明显改善临床症状，提高生活质量。另外，TEMS，TIBET，IMAGE，TRIMPOL-1,ETTIC等研究及相关荟萃分析均证实，曲美他嗪在心绞痛治疗方面也有较为确凿的证据；ACC/AHA，ESC均在《稳定型心绞痛治疗指南》中推荐将曲美他嗪作为代谢类药物应用于临床诊治过程。欧洲多中心研究EMIP-FR及其它项目对心肌梗死及梗死后介入或搭桥的患者进一步研究，均证实曲美他嗪也可以显著改善心肌缺血情况，提高远期生存率。 中药制剂芪参益气滴丸经动物及临床研究证实也具有较为显著的改善心肌能量代谢的作用。芪参益气滴丸是由黄芪、丹参、三七、降香经科学配伍，提取有效成份精制而成，其中黄芪大补元气，使气旺以促血行，祛瘀而不伤正，气旺以促津行，行津利尿，水肿自消。丹参活血祛瘀，通经止痛。三七则活血祛瘀，通络止痛。降香气香辛散，温通行滞。诸药合用，益气活血，利水消肿，通经络得以气血运行正常。芪参益气滴丸通过综合上述各组药理作用，能快速改善呼吸困难和乏力等症状，增加运动耐量，增加缺血心肌的血流量和供氧量，改善血流动力等障碍；减轻肺瘀血，降低心脏后负荷，增加左室射血分数，抑制机体已开始进行的神经内分泌激活反应，减轻心室重构，阻止并逆转心肌间质纤维化，保护心肌，截断或延退心衰进程。有报道它还能有效清除氧自由基及代谢产物，提高超氧化物歧化酶的活性，有抗自由基，保护心肌酶及心肌超微结构作用；稳定心肌膜电位，有效控制心律失常作用，抗血小板聚集，改善血液流变学，降低血粘度，抑制血栓形成，改善肺微循环和肺功能。另外还有抑制变态反应，提高细胞免疫功能，激活干扰素，增强抗病毒作用。林舍其发表在《国际心脏病学杂志》中证实芪参益气滴丸在抗心肌缺血再灌注损伤与能量代谢的相关研究中显示出显著的增加心肌血流，改善能量代谢，改善心肌结构，抑制细胞凋亡等作用；芪参益气滴丸还可以干预急性心肌梗死后早期的心室重构等。 目前认为能量代谢障碍是心肌缺血/ 再灌注损伤发生的基础。实验和临床资料均证实，心肌能量底物从脂肪酸转变为葡萄糖代谢，是一种有效的治疗急性心肌缺血的方法。而缺血心肌细胞中葡萄糖摄取的增加主要是由葡萄糖转运蛋白从细胞器膜向细胞质膜转位而完成的。迄今为止，在哺乳动物细胞中已有 15 个分别由不同基因编码的 GLUT 被确定，GLUT 1和 GLUT 4 是心肌中重要的两种。GLUT1 在哺乳动物的各种组织细胞内分布广泛，在屏障组织如血管和血脑屏障的内皮细胞中表达水平最高。GLUT4 主要存在于脂肪组织、心肌和骨骼肌。在胰岛素、肌肉收缩、缺血/缺氧以及一些激素如儿茶酚胺等因素的刺激下，GLUT4 转位参与葡萄糖转运。研究表明，AMPK 可增加心肌 GLUT4 转运至细胞膜，从而增加葡萄糖的摄取和酵解。姜鹏等采用代谢组学研究发现，麝香保心丸可抑制心肌梗死对心肌造成的损伤，对心肌梗死后血液中的异常代谢标志物可显著逆转，提示其治疗作用主要表现在恢复心肌能量代谢、抑制炎症反应、减少氧化应激损伤等方面。向丽等同样采用代谢组学手段研究发现，麝香保心丸对心肌梗死的治疗效果优于西药的组合药物polycap。 衰竭的心脏有如一匹虚弱且疲惫的马,若能给予其足够的营养,便可恢复其精力并长时间工作,即使工作水平有所降低。因此,代谢疗法是治疗心衰的一种有前景的新方法,这种治疗相应的靶点就是底物利用、氧化磷酸化和高能磷酸化合物的利用率。全面研究这一项目需要多方向的努力。例如,实验研究将进一步阐明导致能量学紊乱的机制并将提出干预性治疗的新的分子靶点;新的代谢调控复合物需要学术界和工业界共同关注和开发;最后,大范围的临床试验将会证明或者推翻代谢调控分子的临床效果。总之,经过多方面努力将新治疗指向心肌能量代谢是有很大希望的,但其在提高心力衰竭患者生存率方面需要长期的临床研究来综合评价! |
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