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提到维生素，大家都不陌生，也都知道每天需要摄入足量的各种维生素，路边药店中各种维生素类保健品更是摆得琳琅满目。有一种维生素难以直接从食物中获取，而且还需要经常晒太阳，它就是与钙吸收和骨健康密切相关的维生素D。维生素D主要作用是调节钙稳态，维持骨骼矿化，调节免疫力，如增强细菌感染后的抵抗力，以及预防多发性硬化症在内的自身免疫性疾病。人体维生素D的含量与生活方式密切相关，直白点就是与晒太阳的时间长短有关。现代人大部分足不出户或者外出时也有衣服、防晒霜等防护，不能接受足量的紫外线照射，维生素D3的转化率偏低，而且饮食中维生素D3的含量也偏低。如有需要，可以根据实际情况考虑补充维生素D3，以预防维生素D缺乏症，如骨折、自身免疫疾病、甚至心脑血管疾病等。不过，过量摄入维生素D也有可能导致组织钙化和高钙血症。除了维生素D，科学家也开发了大量的维生素D类似物用于治疗包括银屑病在内的多种疾病。东芬兰大学Carsten Carlberg等人最近在J. Med. Chem.杂志对近10年中重要的维生素D类似物进行了总结。 维生素D的生理活性基础 D族维生素分子中均含有19个碳原子组成的环状结构，以及特征的三烯结构，不同的是17-位的脂肪侧链。D族维生素分子的结构类似与甾体化合物，它们的分子序号按照甾体规则，如1,25(OH)2D3的结构如下图所示。在紫外线B带（290-315 nm）作用下，人体皮肤将胆固醇前体7-去氢胆固醇转化为维生素原D3后异构化为维生素D3（calciferol 钙化醇）。一些植物和菌类也发生类似的反应，将麦角钙化醇生成维生素D2（ergocalciferol，麦角钙化醇），这两种甾醇并不具有很强的生理活性，羟基化后才能激活，先是25位上的羟基化，生成25-羟基维生素D3（Calcidiol，也称“骨化二醇”，25(OH)D3）和25(OH)D2，然后是C-1位转化为1,25(OH)2D3骨化三醇（Calcitriol）和1,25(OH)2D2。其中25(OH)D3最稳定含量也最多，它的血清浓度可以作为维生素D在人体中的生物标记物。  25(OH)D3在CYP27B1作用下转化为活性状态的1,25(OH)2D3，结合到维生素D受体（VDR）转录因子上。一旦结合后，配体结合域（LBD）构象发现变化，开启辅活化蛋白的募集平衡移动。辅抑制物蛋白从VDR-RXR（RXR即retinoid X receptor，视黄醇类X受体）异聚体中解离出来。与此同时，调节复合物和染色质修饰酶被募集到附近，以作用在VDR染色质结合区附近核小体的组蛋白。综上，这些变化影响了基础转录机制中的RNA聚合酶II和其他核受体介导的基因表达。进而起到控制代谢物质（钙磷平衡）、调节免疫功能以及控制细胞生长和分化，如下图所示。  维生素D的生理活性基础。图片来源：J. Med. Chem. VDR是人类基因组表达蛋白，受到亚摩尔级别的1,25(OH)2D3及类似物的调节。VDR基因主要分布在肠道、肾脏及骨骼中，同时也广泛存在于400多种其他组织中，这是造成维生素D具有多种生理活性的原因。1,25(OH)2D3和VDR-LBP（受体结合口袋）复合物晶体结构如下图所示。  1,25(OH)2D3和VDR-LBP复合物晶体结构。图片来源：J. Med. Chem. 维生素D相关药物及活性衍生物 目前，人们相继开发了三千多种维生素D的衍生物，用来治疗各种癌症等增生性疾病、骨质疏松等骨病以及银屑病。截至目前，已上市的药物如下图所示。  维生素D代谢物及上市衍生物。图片来源：J. Med. Chem. 基于1,25(OH)2D3开发衍生物是相关药物研发的重点。主要修饰位点在侧链、A环、三烯及C环，目的是提高VDR的亲和能力同时增强代谢稳定性。维生素D的结构修饰可以分为6大类：（1）侧链修饰，（2）A环修饰，（3）三烯系统修饰，（4）A环和侧链一起修饰，（5）侧链、D环和A环修饰，（6）非甾体VDR类似物。原文中列举了很多例子，本文选择部分进行介绍，完整内容请阅读原文。 侧链修饰 侧链修饰的化合物16a-16c，与1,25(OH)2D3相比，可以显著激活依赖VDR的转录。C-17位被二炔基团取代的17a和17b也有更好的结合能力。具有2个取代侧链的Gemini系列，虽然分子体积增加，也仍然可以很好地结合VDR的LBP。而邻碳硼烷代替25-羟基的（1,25cD3，化合物24）同样有效，VDR结合强度是1,25(OH)2D3的两倍。这些化合物结构如下图所示。   侧链修饰的维生素D衍生物。图片来源：J. Med. Chem. A环修饰 C-2β位修饰的化合物25-30，对血清维生素D结合蛋白（DBP）的亲和力更高，但对VDR的亲和力偏弱。化合物33a和33b对VDR的亲和力弱于 1,25(OH)2D3，33b的活性要好些。以2-亚甲基-1,25(OH)2D3（35, 2MD）为先导化合物，获得的化合物34b与VDR的亲和能力与1,25(OH)2D3相似，诱导HL-60 细胞分化能力更强。A环修饰的维生素D衍生物，目前看来并不算非常成功。这些化合物结构如下图所示。   A环修饰的维生素D衍生物。图片来源：J. Med. Chem. 三烯体系修饰 化合物36-39在C-5/C-6双键边上具有（E）式侧链，但它们只有中等活性，在抑制HL-60细胞增殖的能力仅为1,25(OH)2D3的10%-15%，1,25(OH)2D2的20–30%。化合物结构如下图所示。  三烯结构修饰的维生素D衍生物。图片来源：J. Med. Chem. 侧链和A环修饰 一系列C-23构型不同、C24单取代或双取代以及C-2α取代类似物（化合物40-73）通过锁定VDR-LBD区，而不影响到其他共作用蛋白。如在晶体结构中发现内酯衍生物TEI-9647，共活化蛋白的β因子要远高于1,25(OH)2D3。构效关系表明，内酯上的环外亚甲基基团是不可或缺的，C-23S构型活性更高，C-24和C-2α取代基的适当组合，获得了最高的拮抗能力。  侧链和A环结构修饰的维生素D衍生物（I）。图片来源：J. Med. Chem. Gemini类似物74和75，具有三键、三氟甲基、氘代甲基等官能团，其抑制MCF10CA1细胞增殖浓度是1,25(OH)2D3的百分之一到千分之一，R型活性更高，诱导NB4细胞分化能力与1,25(OH)2D3类似，但钙化能力较弱。VDR-LBD与化合物80-83的共晶结构解析确认了这些化合物开启了新的构象。Eldecalcitol的20-epi修饰物84，抑制U937白血病细胞增殖的活性是1,25(OH)2D3的50倍。  侧链和A环结构修饰的维生素D衍生物（II）。图片来源：J. Med. Chem. 侧链、D环和A环修饰 化合物138-149，它们具有不饱和的D环和C-20环丙基结构。其中化合物149的抗炎活性最好，活性高于1,25(OH)2D3，能抑制细胞因子干扰素-γ（IFNG）和肿瘤坏死因子（TNF）的分泌。化合物结构如下图所示。 侧链、D环及A环结构修饰的维生素D衍生物。图片来源：J. Med. Chem. 非甾类VDR配体 非甾体结构的维生素D衍生物种类较多（下图）。LG190178（154）是第一个报道的非甾体维生素D类似物。通常来说，基于双苯环母核并具有γ-羟基羧酸结构的维生素D衍生物具有激动剂活性，引入氟元素可以增强活性。具有苯基吡咯基戊烷母核的化合物159，具有抗MCF-7细胞增殖的作用，侧链修饰后活性进一步提高。化合物结构如下图所示。 非甾体维生素D衍生物。图片来源：J. Med. Chem. |
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