|
张梦阳， 孙亚朦， 赵新颜， 尤红 首都医科大学附属北京友谊医院 越来越多的临床证据表明，有效的病因治疗可逆转肝纤维化/肝硬化。目前以肝穿刺活组织检查作为评估肝纤维化逆转的“金标准”，因而如何突破传统分级分期肝组织学评价体系的诸多局限成为了热议的话题。PIR（predominantly progressive, indeterminate, predominantly regressive）分型是北京友谊医院肝病中心于2017年提出的以纤维间隔形态为基础的肝纤维化评价方法。PIR分型根据Wanless提出的“肝脏修复复合体”（HRC）中对纤维间隔的描述，将纤维间隔分为进展型和逆转型，根据不同类型纤维间隔占比将肝纤维化分别定义为进展为主型、不确定型和逆转为主型。相比分级分期，该分型具有动态、敏感、简单易推广等优势。作为突破传统评价体系的组织学评价新方案，PIR分型在慢性乙型肝炎（CHB）相关多领域的研究中蕴含着潜能。同时，该评价方法仍有其不足之处，有待进一步优化。 1 PIR分型在CHB相关研究的多个方面均有其应用价值 1.1 在评价CHB抗病毒治疗后肝纤维化发展方向中具有诸多优势 既往针对肝纤维化逆转的病理学评估方法可分为分级分期与全定量2种，但此2种方法均存在不足之处。 传统分级分期方法包括METAVIR及Ishak等多套评分系统，患者治疗前后METAVIR或Ishak评分下降≥1分，是目前最为常用的肝纤维化逆转评价方法。然而在如今抗病毒时代大背景下，分级的弊端愈发显现。首先，分级系统只能静态地反映肝穿刺时间点的横断面组织学信息，因此评价肝纤维化逆转必须有抗病毒前后2个时间点的肝穿，这不仅增加了有创操作的风险及患者经济负担，又增加了医生获取充足临床资料的难度；其次，分级分期对纤维化信息的提取较为粗略，对纤维化的微细改变并不敏感；第三，传统分级标准中，纤维化逆转相关的病理学征象未被纳入，对于评价抗病毒后CHB患者肝纤维化逆转使用传统评分系统是否理想仍存在争议。 目前实现的全定量肝纤维化评估方法基于胶原成像技术，主要包括了胶原面积百分比及基于二次谐波技术的qFibrosis。全定量方法可客观、精细地评价胶原含量，但仍存在以下问题：第一，尚缺乏公认的诊断肝纤维化及其逆转的界值；第二，全定量方法同样需要2次肝穿前后对比评价肝纤维化逆转；第三，全定量的实现依赖于先进的技术设备，导致全定量难以普及推广。 PIR分型在一定程度上解决了上述问题。首先，PIR分型将纤维间隔动态变化作为新的组织学维度并纳入分型依据，实现了仅用1次肝穿即可评价肝纤维化变化方向。其次，PIR分型比半定量评分更敏感地反应了肝纤维化变化情况。在Sun等研究中，经78周恩替卡韦治疗后Ishak分期无改变的35例CHB患者，25例属PIR分型中逆转为主型，6例属进展为主型。故PIR分型为治疗前后纤维化分期不变的患者提供了新的评估可能。最后，PIR分型无需特殊染色，仅在HE、Masson、网织纤维3种常规染色下即可完成评估，且结果仅需划分P-I-R 3种类型，易于掌握学习，在由肝脏病理及其他领域医生和工程师组成的观察者中取得了0.71的一致率。故PIR分型便于临床应用和普及推广。 综上，PIR分型通过单次肝穿，更敏感地评价了抗病毒后肝纤维化的改变，且易于掌握和推广，有望成为评估CHB患者抗病毒治疗后肝纤维化发展方向的优选。 1.2 对CHB患者长期抗病毒治疗临床硬终点有潜在的预测作用 目前尚无直接证据表明肝纤维化/肝硬化的组织学逆转可以改善临床硬终点（肝硬化失代偿、肝细胞癌发生、肝移植及死亡），但PIR分型在此方面仍有提示作用。 PIR分型的建立基于纤维间隔形态，而纤维间隔被证实与门静脉高压的指标肝静脉压力梯度（HVPG）和终点事件有关。现已有半定量及全定量研究表明，纤维间隔宽度、结节大小等组织学参数与HVPG高度相关，且纤维间隔宽度可作为临床显著门静脉高压（HVPG≥10 mm Hg）的独立预测因素。除与具有预测预后能力的HVPG相关外，也有直接证据支持纤维间隔与临床终点事件相关。根据纤维间隔宽度及结节大小在METAVIR评分基础上建立的Laennec分级将肝硬化（METAVIR 4级）细分为4A、4B、4C 3个亚型，并被证实可以预测终点事件的发生，这为组织学特征可以预测临床硬终点提供了有力支持。在PIR分型中，进展期的纤维间隔宽于逆转期，进展期患者的临床硬终点发生率是否高于逆转期患者还需进一步证实。 1.3 为肝纤维化逆转无创指标的建立提供了新的病理学金标准 为减少有创操作，降低样本误差及观察者主观差异，建立肝纤维化逆转无创诊断指标成为了当下的必然趋势。近年来无创评价方法主要包括肝硬度值（LSM）和血清标志物。 虽然上述2种无创方法已被用于评价抗病毒前CHB肝纤维化，但其在评价或预测肝纤维化逆转中的应用仍饱受争议，主要原因有以下2点：第一，缺乏评价肝纤维化的特异性。有研究表明抗病毒后CHB患者LSM下降主要反映炎症的缓解；血清学指标可受全身脏器变化的影响，在抗病毒后其动态变化与纤维化改善并无相关。第二，分级评分下降对肝纤维化逆转的评价较为粗略，造成“金标准不金”。PIR分型以其敏感反应肝纤维化改变的特点，可能成为解决后者的理想标准。Kong等发现抗病毒6个月后LSM相对下降百分比可预测抗病毒18个月时肝纤维化逆转情况，并结合其他血清学指标分别以Ishak下降≥1分及Ishak下降≥1分联合抗病毒后PIR分型作为逆转标准建立了预测模型。PIR分型的引入提高了无创模型的预测效能，故PIR分型有望在无创诊断及预测模型中发挥独特优势。 2 PIR分型仍有局限性并存在优化可能 2.1 PIR分型并不能替代传统分级分期及全定量评分在乙型肝炎纤维化诊断方面的作用 虽然PIR分型突破了传统的肝脏病理学评估方法，做到了动态和敏感，但仍不能取代现有的分级分期系统。目前针对肝纤维化的分级分期系统主要有肝纤维化分期和肝组织学活动度，均包括了PIR分型所不能涵盖的肝组织学信息，三者分别从疾病的变化趋势、进展程度和发展速度三方面描述了肝穿刺组织的病变特点。在PIR分型被提出的同时，与肝纤维化评分和简化的肝组织学活动度评分组合，被命名为“北京标准”，使肝纤维化及炎症的组织学评价更加完善。 基于成像技术发展的胶原全定量的病理学评估方法可以使肝纤维化病理学评估更加客观，反应的变化也更加精细，同样具有PIR分型所不能取代的优势。Wang等采用qFibrosis对PIR分型中的2种纤维间隔进行分析，并提取了30个能够有效描述间隔特征的胶原结构参数，其中平均间隔宽度、最大间隔宽度、纤维数量、交联纤维数量4个参数在单因素分析中与间隔类型相关。在多因素分析中，平均间隔宽度为唯一具有统计学意义的参数，又将界值定为30 μm，可见qFibrosis可为纤维间隔分类提供客观量化的参考，具有PIR分型以外的优点。 2.2 PIR分型仅关注了纤维间隔，应结合其他评价逆转的病理学特征 肝硬化逆转需通过细胞外基质降解，肝细胞再生和血管重建3个过程才能最终达到肝实质结构重构。显然，PIR分型涉及到的纤维间隔改变与细胞外基质中胶原降解有关，故与肝细胞再生及脉管系统重建两过程相关的病理特征均可为优化PIR分型提供选择。 肝纤维化/肝硬化在形成和逆转过程均涉及到肝细胞再生，现已有研究关注于逆转相关的肝细胞再生，并提出其病理学特点。目前认为在逆转过程中，肝细胞再生与纤维间隔内细胆管增生并分化为肝细胞、形成微小的再生结节（Buds）有关。Stueck等通过细胞角蛋白、上皮细胞黏附分子、谷氨酰胺合成酶及HepPa1免疫组化染色，描绘Buds生长谱并计算其未成熟指数，对纤维化逆转的状态和能力均有提示作用。但目前对Buds的认知尚未成熟，故将其相关病理学特征引入至PIR分型仍需进一步研究探索。 血管重建在肝纤维化进展及逆转中扮演着重要角色，甚至有研究者认为脉管结构是决定肝纤维化/肝硬化能否逆转的关键。现已有研究提出了纤维化逆转中血管重建的病理学指征。HRC就包括了血管结构相关的指征：汇管区残留、肝静脉残留及异位肝静脉，上述征象均有利于小叶结构和肝脏功能的恢复。此外，有研究在小鼠离体实验中基于X射线相位衬度断层成像技术的定量分析，发现纤维化逆转与血管密度下降密切相关。上述研究结果均可提供血管重建相关信息，可用于增加其评估纤维化逆转的全面性。 2.3 PIR分型能否用于其他慢性肝病肝纤维化仍有待进一步研究 PIR分型是基于CHB患者提出的，但不同病因所致肝纤维化的组织学特征有所不同，PIR分型能否应用于其他慢性肝病肝纤维化的组织学评估仍有待进一步验证。丙型肝炎与乙型肝炎具有相似的组织学改变，且经过抗病毒治疗后均可见纤细的纤维间隔等明显的逆转组织学征象。Enomoto等在对治疗后达短期持续病毒学应答丙型肝炎患者组织学改善的研究中发现，虽然治疗前后METAVIR评分未能体现变化趋势，但以PIR分型标准分析时，20对标本中5个治疗后的标本处于逆转为主型。因此PIR分型极可能在评价丙型肝炎肝纤维化逆转中发挥作用。此外，Stueck等在建立HRC时同时纳入了乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病及原发性胆汁性胆管炎的标本，并在这些标本中均观察到了HRC的病理学特征。故PIR分型在上述疾病所致纤维化/肝硬化逆转中都可能适用，值得进一步研究。 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致肝纤维化以窦周纤维化为主，与病毒性肝炎相关肝纤维化具有明显的组织学差异。此外，NAFLD缺乏有效的治疗手段，其逆转后的纤维化特征尚不明确。故PIR分型能否用于评价NAFLD组织学改善尚存争议。 综上所述，PIR分型增加了CHB肝纤维化组织学评估的信息维度，突破了传统病理学评价方法。在CHB相关研究中，PIR分型有望成为预测抗病毒治疗后肝纤维化变化方向的优选，为预测CHB临床终点事件提供了新可能，且可能作为新的病理学金标准协助建立肝纤维化逆转无创诊断模型。然而，PIR分型仍存在不足：不能替代已有的半定量及全定量分析方法；仅关注了纤维间隔的形态学变化，应通过结合更多组织学特征进行优化；PIR分型在其他病因相关肝纤维化/肝硬化中的应用仍待进一步证实。 |
|
|
