|
目的：确定“肌萎缩侧索硬化（ALS）逆转”患者与典型进行性肌萎缩侧索硬化症患者的人口统计学，疾病特征，治疗和合并症的差异。方法：在先前的出版物，Duke ALS门诊，通过自我转诊或其他神经病学家转诊以及在互联网上发现可能的ALS逆转病例。在确定的89个可能的逆转中，包括36个病例，因为图表或文献综述证实了他们的诊断以及至少一个客观测量的稳健持续改善。对照组是合并资源开放获取ALS临床试验数据库和国家ALS登记处的参与者。使用描述性统计数据比较病例和对照。结果：ALS逆转更可能是男性，患有肢体疾病，并且最初进展更快。重症肌无力（MG）和纯粹低运动神经元疾病的患病率高于一般人群中这些患病率的估计值。服用姜黄素，木犀草素，大麻二酚，硫唑嘌呤，铜，谷胱甘肽，维生素D和鱼油的几率高于对照组。结论：与具有典型进行性ALS的患者相比，患有逆转的患者的人口统计学，疾病特征和治疗方法不同。虽然其中一些患者可能有罕见的抗体介导的肌萎缩侧索硬化症，如非典型重症肌无力，但他们的检查细节，肌电图和家族史都认为这不太可能。相反，我们的数据表明ALS逆转需要评估疾病抵抗机制，并且与多个ALS逆转相关的治疗值得进一步研究。 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种破坏性且几乎普遍致命的神经退行性疾病。很少，被诊断患有肌萎缩侧索硬化症的人会停止进展并恢复显着的运动功能。研究这些“ALS逆转”可能会发现一种未被充分认识的模拟综合症，一种ALS耐药的遗传机制，或者可能是一种有效的治疗方法。在这里，我们将经过验证的ALS逆转病例汇编到一个数据库中，以比较他们的人口统计学，疾病特征，治疗和合并症与那些更典型的进行性肌萎缩侧索硬化症患者的病情。 数据来源和研究设计 这是一项病例对照研究。在先前的同行评审出版物（n = 23），杜克ALS诊所（n = 3），通过自我转诊或其他神经科医生转诊（n = 40）以及非同行评审的轶事中确定了潜在病例发布在互联网上（n = 23）。通过图表或文献综述（“ALS逆转”），我们可以独立确认ALS或进行性肌萎缩（PMA）诊断以及至少一项客观测量的稳健持续改善的患者。ALS诊断的病例符合El Escorial-Revised和/或Awaji标准（1 Brooks BR，Miller RG，Swash M，Munsat TL。 El Escorial再次访问：修订了肌萎缩侧索硬化症的诊断标准。Amyotroph Lateral Scler其他运动神经元紊乱。2000 ; 1：293 - 9。 [泰勒＆弗朗西斯在线]，[科学®的网站]， ， [谷歌学术] ， 2 Costa J，Swash M，de Carvalho M. Awaji诊断肌萎缩侧索硬化的标准：系统评价。Arch Neurol。2012 ; 69：1410 - 6。 [交叉引用]，[考研]，[科学®的网站]， ， [谷歌学术] ）。逆转通常通过肌电图上的去神经支配（EMG）的分辨率，手动肌肉测试的改善强度和/或ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）上的至少4个点的增益来测量。在一些情况下，包括仅在日常生活活动方面有显着改善的患者。例如，我们包括一个案例，在最低点，无法站立，并且在她的改进之后能够走几英里但没有正式记录的力量考试。复发回到或低于其先前最低点的患者被排除在外。 有关人口统计，诊断，逆转，治疗和病例合并症的详细信息被编入数据库。对照组（n = 10,723）是2016年10月17日下载的汇集资源开放获取性ALS临床试验（PRO-ACT）数据库中的患者，由PRO-ACT联盟成员（Prize4Life，Northeast ALS Consortium和ALS治疗联盟）自愿提供。来自国家ALS登记处在线自我登记门户网站（n = 6,352）的人口统计和家族史数据也可供比较。 统计分析 使用JMP®Pro13.0.0进行统计学分析。卡方分析和双样本t-测试用于比较病例的人口统计学和疾病特征与对照。通过协方差分析进一步评估步行评分进展。Wilcoxon的秩和检验用于比较年龄范围。使用逻辑回归与Bonferroni校正比较治疗。 标准方案批准，注册和患者同意 该研究得到了杜克大学机构审查委员会的批准。在本研究中没有记录干预，也没有记录受保护的健康信息。由于风险很低，因此放弃了知情同意。 结果 诊断和逆转 共有36例临床确诊ALS（n = 4），临床可能或临床可能的实验室支持ALS（n = 23），临床可能的ALS（n = 2）和进行性肌萎缩（PMA，n = 7）通过文献（n = 16）和图表审查（n = 20）确认。有关其诊断和逆转的信息包含在补充表1和表2中。所有人都有历史，神经系统检查，肌电图和模拟手术，这使得ALS更有可能。值得注意的是，与所有运动神经元疾病患者的5％的人口估计相比，19％的病例具有纯粹较低的运动神经元综合征（3） 罗兰LP。 进行性肌萎缩和成人的其他下运动神经元综合症。肌肉神经。2010 ; 41：161 - 5。 [交叉引用]，[考研]，[科学网®] ，， [谷歌学者] ）。我们认为这些“进行性肌萎缩”患者由于之前概述的原因而患有ALS（ 4 Kim WK，Liu X，Sandner J，Pasmantier M，Andrews J，Rowland LP，et al。对962名患者的研究表明进行性肌萎缩是ALS的一种形式。神经内科。2009 ; 73：1686 - 92。 [交叉引用]，[考研]，[科学网®] ，， [谷歌学者] ）。 在最初的下降之后，最大改善的中位时间为12个月（范围1-206个月）。有16例病例在最后一次已知的随访中有所改善。18例在最大改善后平稳期中，随访时间中位数为38.5个月（范围3-295个月）。无法确定两个病例（参与者24和26）的随访时间，因为无法获得最大改善日期。根据图表或原始报告中的可用性，用于跟踪疾病进展的措施因案例而异。如果在一项或多项客观措施方面有所改善，则如果其他措施出现恶化则被排除在外。ALSFRS-R有12例改善（平均9.6，SD 4.7分）。图1。在手动肌肉测试强度提高的情况下，在大多数情况下改善了三个或四个肢体。在逆转时，有9例恢复正常力量，7例在肌电图上完全消除了主动去神经支配。 图1. ALSFRS-R进展。通过ALSFRS-R测量了12例改善。其中，图中包括10个（案例38在引入ALSFRS-R之前对ALSFRS进行了初始测量，案例24具有未知的最大改进日期）。该图表显示了从疾病发作到最后已知随访的ALSFRS-R测量的这10例病例随时间的进展。参与者5,33,34,35,42和99记录了对其他客观措施的改进。ALSFRS（-R）：肌萎缩侧索硬化功能评定量表（修订版）。  人口统计学和疾病特征 表1列出了病例和对照的人口统计学和疾病特征之间的比较。疾病进展率通过ALSFRS-R步行评分每年的点数损失来测量，因为很少有病例在其最低点时完全记录了ALSFRS-R评分。在控制年龄和发病部位后，与对照组相比，对于病例，步行评分进展率显着更快。 表1. ALS逆转的人口统计学和疾病特征。 人口统计学和疾病特征 表1列出了病例和对照的人口统计学和疾病特征之间的比较。疾病进展率通过ALSFRS-R步行评分每年的点数损失来测量，因为很少有病例在其最低点时完全记录了ALSFRS-R评分。在控制年龄和发病部位后，与对照组相比，对于病例，步行评分进展率显着更快。 表1. ALS逆转的人口统计学和疾病特征。
肌萎缩侧索硬化症：肌萎缩侧索硬化; ALSFRS-R：ALS功能评分 - 修订版; PRO-ACT：汇集资源开放获取ALS临床试验。 该表比较了PRO-ACT数据库（A）和国家ALS登记处（B）中患者的ALS逆转患者的可用人口统计学和疾病特征。登记处的家族史数据包括PRO-ACT中的一级亲属和家族史数据，其中包含一级至三级亲属。因此，患有ALS的一级到三级亲属的病例被认为在A中有家族史，只有一级亲属患有ALS的病例被认为在B中有家族史。只有年龄范围可用于注册表，使用Wilcoxon的秩和检验进行比较。中位数年龄范围相当，但是，病例年龄范围的等级总和显着较小，对照年龄范围的等级总和显着大于其预期值。t -tests。如果适用，标准偏差包括在括号中。步行得分进展率是在ALSFRS-R“步行”问题上以每年的点数变化来衡量的。 表1. ALS逆转的人口统计学和疾病特征。 一个案例PRO-ACT统计检验结果 发病年龄50.1（15.3）53.8（11.8）t = 1.89p = 0.0588 男性％80.660.3χ 2 = 6.14p = 0.0132 ％怀特87.595.4χ 2 = 3.36p = 0.0669 ％有ALS的家族史8.0015.7χ 2 = 1.10p = 0.2940 肢体发病率％93.972.1χ 2 = 7.80p = 0.0052 步行得分进展率-1.59（1.81）-0.991（0.762）t = 4.28p <0.0001 乙案例国家ALS登记处统计检验结果 诊断年龄50-5950-59Z = 2.88p = 0.0040 男性％80.660.5χ 2 = 6.05p = 0.0139 ％怀特87.595.2χ 2 = 3.08p = 0.0792 ％有ALS的家族史4.004.20χ 2 = 0.003p = 0.9594 肌萎缩侧索硬化症：肌萎缩侧索硬化; ALSFRS-R：ALS功能评分 - 修订版; PRO-ACT：汇集资源开放获取ALS临床试验。 该表比较了PRO-ACT数据库（A）和国家ALS登记处（B）中患者的ALS逆转患者的可用人口统计学和疾病特征。登记处的家族史数据包括PRO-ACT中的一级亲属和家族史数据，其中包含一级至三级亲属。因此，患有ALS的一级到三级亲属的病例被认为在A中有家族史，只有一级亲属患有ALS的病例被认为在B中有家族史。只有年龄范围可用于注册表，使用Wilcoxon的秩和检验进行比较。中位数年龄范围相当，但是，病例年龄范围的等级总和显着较小，对照年龄范围的等级总和显着大于其预期值。t -tests。如果适用，标准偏差包括在括号中。步行得分进展率是在ALSFRS-R“步行”问题上以每年的点数变化来衡量的。 PRO-ACT和国家ALS登记处均未提供有关其参与者合并症的全面信息。然而，在我们的病例中，先前重症肌无力（MG）诊断的患病率（6％，n = 2，参与者34和35）高于一般人群中患病率的估计值（0.03％），尽管ALS和MG可能合并- 比单独偶然预测的更频繁地存在（5 de Pasqua S，Cavallieri F，D'Angelo R，Salvi F，Fini N，D'Alessandro R，et al。肌萎缩侧索硬化症和重症肌无力：关联或偶然发生？Neurol Sci。2017 ; 38：441 - 4 [交叉引用]，[搜索PubMed] ，[科学网®] ，， [谷歌学术] ）。 治疗 补充表3包括两种或多种病例在最大改善时使用的治疗信息，对于病例，治疗的几率明显大于PRO-ACT对照。除硫唑嘌呤外，所有这些治疗仅通过图表审查确定的病例使用。控制年龄和发病部位后，服用姜黄素，硫唑嘌呤，铜，谷胱甘肽，维生素D和鱼油的几率远远高于对照组。数据不足排除了使用木犀草素或大麻二酚的患者的这种调整，但在控制发病年龄后，服用这两种治疗的几率仍然大于对照组。 讨论 我们第一次将经过验证的ALS逆转病例汇编到一个数据库中，以便与更典型的进行性肌萎缩侧索硬化症患者进行比较。与对照组相比，病例的人口统计学和疾病特征存在一些差异。这些差异在两组控制中持续存在，并与先前公布的ALS逆转数据一致（6 Bedlack RS，Vaughan T，Wicks P，Heywood J，Sinani E，Selsov R，et al。ALS高原和逆转有多常见？神经内科。2016 ; 86：808 - 12。 [交叉引用]，[考研]，[科学®的网站]， ， [谷歌学术] ）。值得注意的是，本研究中使用的ALS逆转的定义与之前的定义不同，ALSFRS-R的四个或更多点的改善持续至少12个月。我们的新定义允许包含具有显着改善但没有记录ALSFRS-R评分的患者。例如，我们的一例没有ALSFRS-R评分的病例在依赖17年后从呼吸机中脱落，另一例在四肢瘫痪后开始行走。我们的新定义还要求改善是稳健和持续的，因为ALSFRS-R和肌肉力量的小的，短暂的改善在典型的进行性ALS患者中并不罕见（6 Bedlack RS，Vaughan T，Wicks P，Heywood J，Sinani E，Selsov R，et al。ALS高原和逆转有多常见？神经内科。2016 ; 86：808 - 12。 [交叉引用]，[考研]，[科学®的网站]， ， [谷歌学术] ， 7 布鲁克斯BR。 肌萎缩侧索硬化的自然史：症状，力量，肺功能和残疾。神经内科。1996 ; 47（4 Suppl 2）：S71 - S81 ; 讨论S81-2。 [交叉引用]，[科学网®] ，， [谷歌学术] ）。对PRO-ACT数据库中ALS逆转的先前工作的担忧包括难以解释ALSFRS-R的改进，而不支持其他结果测量数据和缺乏确认ALS模拟疾病检查的信息。这里描述的大多数患者对ALSFRS-R的改善也记录了强度检查或其他结果测量方面的改进。此外，所有病例都有关于模拟疾病检查的可用信息。虽然大多数患者进行了广泛的影像学检查，肌电图/神经传导研究和实验室检查，但这些研究在不同情况下有很大差异。 一个可能的假设是我们的一些病例被误诊并可能有非常罕见的抗体介导的ALS模拟综合征（8-14） Huijbers MG，NIKS EH，克卢斯特- [R ，德维瑟中号，库克斯JB，Veldink JH，等。重症肌无力与肌肉特异性激酶抗体模仿肌萎缩侧索硬化症。Neuromuscul Disord。2016 ; 26：350 - 3。 古田Ñ，石泽ķ，柴田中号，冢小号，长峰小号，Makioka ķ，等。抗MuSK抗体阳性重症肌无力模拟肌萎缩侧索硬化症。实习医生 2015 ; 54：2497 - 501。 Basiri K，Ansari B，Okhovat AA。 危及生命的误诊为延髓重症肌无力的运动神经元疾病：多少可以依靠夸大的深腱反射。Adv Biomed Res。2015 ; 4:58。 Bedlack RSTS，Pastula DM。 英夫利昔单抗治疗后可逆性上，下运动神经元疾病持续很长时间。在：PJ D.，编辑。伴随周围神经病变：插图案例和新发展。第1版。荷兰阿姆斯特丹：Elsevier Inc .; 2010年。 Bersano E，Stecco A，D'Alfonso S，Corrado L，Sarnelli MF，Solara V，et al。乳糜泻模仿肌萎缩侧索硬化症。Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener。2015 ; 16：277 - 9。 火腿^ h，李BI， Oh HJ， Park SH， Kim JS， Park JM，et al。一例乳糜泻，神经系统表现为误诊为肌萎缩侧索硬化症。Intest Res。2017 ; 15： 540 - 2。 Turner MR， Chohan G， Quaghebeur G， Greenhall RC， Hadjivassiliou M， Talbot K. 一例乳糜泻模仿肌萎缩侧索硬化症。Nat Clin Pract Neurol。2007 ; 3：581 - 4。 ）。在我们的病例中，共病MG的升高率和硫唑嘌呤使用的可能性增加可能支持这一观点。例如，参与者34被诊断为血清阳性MG，其对免疫调节有反应。他在2年后被诊断患有肌萎缩侧索硬化症，患者出现了足底反射，假性球杆受累，手臂和腿部肌腱反射轻快，并且在没有重复性神经刺激减少的情况下肌电图上有去神经支配和神经再支配的迹象。参与者35在上睑下垂，构音障碍，吞咽困难和虚弱的亚急性发作后被诊断为MG，在2个月内完全消退。30-40年后，他被诊断患有PMA，基于广泛的萎缩，虚弱（上肢更远端），以及肌电图的去神经支配和神经再支配的迹象。然而，五 de Pasqua S，Cavallieri F，D'Angelo R，Salvi F，Fini N，D'Alessandro R，et al。肌萎缩侧索硬化症和重症肌无力：关联或偶然发生？Neurol Sci。2017年 ; 38：441 - 4 [交叉引用]，[考研]，[科学®的网站]， ， [谷歌学术] ）。在我们的大多数病例中，缺乏波动或眼弱，上运动神经元征的存在以及肌电图去神经支配的存在，这使得有充分理由认为MG本身无法解释其表现（15 彼得鲁P，Argov 甲，侬VA，Gotkine 中号，Kassis 我，Vaknin-Dembinsky 甲，等。肌无力和运动神经元病的罕见组合，对Msc-Ntf干细胞疗法有反应。肌肉神经。2014 ; 49：455 - 7。 [交叉引用]，[考研]，[科学®的网站]， ， [谷歌学术] ， 16 ALSUntangled N. 26：lunasin。Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener。2014 ; 15：622 - 6。 [泰勒＆弗朗西斯在线]，[科学网®] ，， [谷歌学者] ）。在我们的病例和对照中，ALS家族史的相似率进一步反对其中一些病例被误诊的可能性。 服用姜黄素，木犀草素，大麻二酚，硫唑嘌呤，铜，谷胱甘肽，维生素D和鱼油的几率高于对照组。对照组中大麻酚的报告或选择偏差可能存在，因为滥用药物会使参与者至少被PRO-ACT中的一些试验排除在外。协会不能证明因果关系。然而，这里确定的八种疗法特别有趣，因为它们具有可能影响肌萎缩侧索硬化的机制。例如，木犀草素，谷胱甘肽和维生素D减弱氧化应激，鱼油，大麻二酚和硫唑嘌呤减轻炎症（17-22） Pandey R，Mousawy K，Nagarkatti M，Nagarkatti P. Endocannabinoids 和免疫调节。Pharmacol Res。2009 ; 60：85 - 92。 Wolfle U，Esser PR，Simon-Haarhaus B，Martin SF，Lademann J，Schempp CM。 体外和体内黄酮类木犀草素有效地减弱UVB诱导的DNA损伤，活性氧物质的产生和炎症。Free Radic Biol Med。2011 ; 50：1081 - 93。 Hayes JD，McLellan LI。 谷胱甘肽和谷胱甘肽依赖性酶代表了协同调节的抗氧化应激的防御。Free Radic Res。1999 ; 31：273 - 300。 Halicka HD，Zhao H，Li J，Traganos F，Studzinski GP，Darzynkiewicz Z. 通过1,25-二羟基维生素D3对组成型DNA损伤信号传导的衰减。老龄化（Albany Ny）。2012 ; 4：270 - 8。 Cleland LG，James MJ，Proudman SM。 鱼油：开处方者需要知道的事情。Arthritis Res Ther。2006 ; 8：202。 Sahasranaman S，Howard D，Roy S. 巯基嘌呤的临床药理学和药物遗传学。Eur J Clin Pharmacol。2008 ; 64：753 - 67。 ）。另外，此处鉴定的每种疗法在时间上与至少两次逆转相关。这些疗法应在前瞻性研究中进一步评估。 最后，我们的病例可能具有赋予疾病抗性的遗传差异。HIV精英控制者有一个先例，这一发现为艾滋病患者提供了有效的治疗方法，马拉维罗（23） MacArthur RD，Novak RM。 抗感染药物的评论：maraviroc：新一类抗逆转录病毒药物中的第一种。Clin Infect Dis。2008 ; 47：236 - 41。
|
|
|
