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赵 丽，李邻峰 作者单位：100191，北京大学第三医院皮肤科（赵丽），首都医科大学附属友谊医院皮肤科（李邻峰） 作者简介：赵丽，在读博士研究生，住院医师，研究方向：过敏性皮肤病，E-mail: psychlife@163.com通讯作者：李邻峰，E-mail: zoonli@sina.com 接 触 性 皮 炎（contact dermatitis，CD） 是 一种常见的炎症性皮肤疾病，通常将接触性皮炎分为两种，即刺激性接触性皮炎（irritant contactdermatitis，ICD） 和 变 应 性 接 触 性 皮 炎（allergiccontact dermatitis，ACD）。皮肤超敏反应（cutaneous hypersensitivity，CHS）是一种由抗原特异性 T 细胞 活 化 引 起 的 迟 发 型 变 态 反 应（delayed allergy，DTH），但不同于经典的 DTH。CHS 的发生需要表皮接触致敏的化学物质，由表皮的朗格汉斯细胞（langerhans' cell，LCs）和真皮的树突细胞（dendritic cells，DCs） 等 抗 原 提 呈 细 胞（antigen presenting cell，APC）提呈抗原，活化效应 T 细胞，从而介导皮肤炎症反应 。尽管已针对半抗原、APC、效应 T细胞等提出多种学说 ，目前仍无法明确解释针对某一种特定半抗原部分患者发生 ACD，而大部分人接触却没有反应。近 10 年来研究发现，调节性 T 细胞（regulatory T cell，Tregs）在 ACD 发生发展中发挥着不可忽视的作用。目前发现 Tregs 有多种分型，在ACD 中主要集中研究 CD4+CD25+Foxp3+Tregs 的功能。我们将介绍 Tregs 的分型、作用机制及 Tregs 在ACD 中的作用。 Tregs的分型 目前发现的 Tregs 主要有以下 7 种类型。①胸腺产生的天然 Tregs（nTregs）：为 CD4+CD25+Foxp3+ 表 达 细 胞， 分 泌 IL-10、TGF-β， 在 过 敏反应中具有抑制 DCs、效应性 T 细胞（Th1、Th2、Th17 细胞）功能和迁移，可抑制介导皮肤炎症反应的 CD8+T 细胞 ，与口服耐受的建立有关 。②外周淋巴器官产生的诱导型 Tregs（iTregs）：为 CD4+CD25+Foxp3+ 表达细胞，由外源性抗原诱导幼稚型 CD4+T 细胞在转化生长因子（TGF）-β 作用下分化产生，作用与 nTregs 相似， IL-2 对其发生和增生有重要作用 。研究发现特应性皮炎患儿外周血中 Tregs 比例下降 。③ Tr1 细胞：CD4+Foxp3- 表达细胞，由外源性抗原诱导非 Tregs 前体细胞分化产生，分泌白细胞介素（IL）-10，依赖 IL-10、TGF-β、CTLA-4 等发挥抑制作用 ，可阻止 DCs 的成熟和 IL-12 的释放，从而损害 DCs 活化半抗原特异性 Th1 和效应细胞 CD8+的功能。④ Th3 细胞：CD4+ Th3 在口服耐受中发现，体外在 TGF-β、IL-4、IL-10 和抗 IL-12 作用下刺激 Th前体形成，通过特定抗原模式产生 TGF-β，发挥免疫抑制作用 。⑤ CD8+Tregs：为 Foxp3+CD8+Tregs，由幼稚型CD8+T 细胞在 IL-4 和 IL-12 存在的条件下产生，分泌 IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、颗粒酶 B，在过敏反应中的主要作用为抑制幼稚和效应 T 细胞活化，抑制 IgG/IgE 抗体反应，抑制 IL-4表达。⑥ IL-17 分泌型 Tregs：人 CCR6+ IL-17-producingFoxp3+ Tregs 由 CD4+ Foxp3+ CCR6-Tregs 在 T 细胞受体刺激下，在 IL-1β、IL-2、IL-21、IL-23、人血清存在的条件下在外周血或淋巴组织中分化产生，表达RORγt，可强烈抑制 CD4+ 效应 T 细胞增殖 。⑦ iTR35 细胞：在 IL-35 作用下诱导初始 T 细胞形成，不表达 Foxp3，通过特异性产生和分泌 IL-35发挥其抑制作用 。 Tregs的作用机制 其作用机制可概括为以下两个方面，一方面是直接作用于 CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、肥大细胞、自然杀伤（NK）细胞、NKT 细胞等效应细胞。作用途径包括：①通过分泌抑制性细胞因子如 IL-10、TGF-β、IL-35，作用于效应细胞 ；②通过颗粒素、穿孔素介导细胞凋亡，通过半乳凝素介导细胞休止，通过有效争夺 IL-2，导致效应细胞前凋亡因子 Bim 介导的细胞凋亡；③干扰细胞代谢，通过 CD39/Cd73。另一方面是通过作用于 APC，抑制 APC 的成熟、减少APC 共刺激的形成，间接影响效应细胞。作用途径包括：①影响通过细胞毒性 T 细胞抗原 -4（CTLA-4）和淋巴细胞功能相关抗原 -1（LFA-1）下调 CD80 和CD86 刺激，导致色氨酸异化为犬尿素（T 细胞的毒性因子）。另外下调 CD80 和 CD86 的表达，DCs功能受损导致 T 细胞成长因子 IL-2 减少，从而影响CD8+ 效应细胞，但 Tregs 并不影响记忆细胞的形成 [1；]②通过淋巴细胞活化基因（LAG-3）作用于 MHC II型 APCs，抑制 APCs 的成熟 ；③表达类纤维蛋白原蛋白（FGL2）；④表达神经纤维蛋白 -1（Nrp-1）。 Tregs在ACD过程中的作用 1998 年 Cavani 发现镍过敏者外周血有镍特异性CD4+ 和 CD8+ 细胞，而非过敏者有镍特异性 CD4+T细胞，CD8+T 细胞是 ACD 的效应细胞，而 CD4+ 具有抑制 CD8+ 形成和功能的作用 ，此发现引发了Tregs 在 ACD 中的作用的研究。虽然目前发现多种分型的 Tregs，但在 ACD 中主要研究天然型和诱导型 的 CD4+CD25+Foxp3+Tregs。ACD 是 一 种 特 殊 类型的 DHS，其发生需要皮肤直接接触半抗原、表皮LCs 和真皮 DCs 提呈抗原、抗原特异性效应 T 细胞的活化。因此 Tregs 在 ACD 中的作用机制虽然与上述内容有一致性，但也有其特殊之处。 展 望 目前 Tregs 已发现多种分型，CD4+CD25+Foxp3+Tregs已发现在 ACD 中发挥重要作用，且笔者推测其他类型的 Tregs 在 ACD 也可能发挥重要作用。Tregs 在ACD 中的发病机制尚需深入研究，与 Tregs 相关的治疗也在研究当中，相信将会为 ACD 的治疗提供新的方向。 DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150313 实用皮肤病学杂志，2015,8（3）：201-204 |
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