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肠道微生物的研究搞了这么多，特别是某些C位出道的明星菌种，又是降脂减肥、又是协助抗癌，就想问，吹得很厉害，什么时候给成果？ 就在今天！（自行脑补天津腔 比利时鲁汶大学Patrice D. Cani团队在《自然医学》杂志发表论文[1]，首次尝试给超重/肥胖人类志愿者补充明星菌种嗜黏蛋白艾克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），该菌种已被证实与多种肥胖问题存在负相关。 研究结果显示，口服三个月Akk菌安全性和耐受性良好，志愿者的胰岛素敏感性得到了大幅改善，血浆总胆固醇降低，肝功能障碍和炎症相关标志物水平降低，志愿者们也都变瘦了！同时，志愿者的肠道菌组成却没有变化。 更有意思的是，吃死菌的效果显著，活菌倒是用处不大。如此说来更不用担心菌株定植和微生物群平衡的问题，岂不美哉！  图源[7] 嗜黏蛋白艾克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）是一种2004年被鉴定出来的年轻菌种，是一种人类消化道中普遍存在的共生菌，约占比3-5%。这个菌名字太长，下文就简称它为Akk菌吧。 奇点糕敢说Akk菌是C位的明星菌种，那是它自己真的争气。科学家们在研究各种各样的人体疾病的时候，不约而同地发现Akk似乎是一种大大的好菌。比如说，PD-1治疗起效的患者肠道里Akk菌更多，给小鼠补充Akk菌也增强了免疫疗法的效果[2]。 当然了，熟悉Akk的朋友们也知道，它老本行还是在肥胖和代谢领域。科学家们已经发现，胖子体内的Akk菌水平和健康人差异很大，Akk菌的丰度与胰岛素敏感性和更健康的代谢状态之间是正相关的。  图源 | pixabay 本篇论文作者Cani教授团队也在这个领域深耕多年。 2013年，该团队在PNAS发文，肥胖/2型糖尿病小鼠体内Akk菌丰度下降，通过补充益生元增加Akk丰度可以改善相关代谢特征，逆转高脂饮食带来的代谢紊乱[3]。 2016年，该团队又在《自然医学》发文，发现Akk死菌竟然效果更好[4]。研究者们分离到了一种Akk外菌膜特异性蛋白Amuc_1100，它不受灭活影响，是Akk“益生”的关键。 所以Akk到底能不能在人体内复制它的神奇益生效果呢？估计这时候研究者自己也在心里呐喊了，来吧，来个临床研究吧！ 于是就有了今天这项随机双盲安慰剂对照试验了。研究者们招募了40名超重/肥胖、胰岛素抵抗的志愿者，分为三组分别每日口服10^10个活Akk菌、巴氏灭活Akk死菌和安慰剂三个月。这期间志愿者不需要改变饮食习惯或者运动习惯，只要把菌当膳食补充剂吃一吃就好了。  没有找到Akk的证件照，应该是个光溜溜的椭圆菌 图源 | pixabay 研究的主要终点是安全性、耐受性和胰岛素抵抗等代谢参数，次要终点是肠道屏障功能和微生物组成。 下面咱们就来一项一项看每天10亿菌到底能带来什么改变~ 首先得说，吃菌这件事还是非常安全的。无论吃活菌还是死菌，所有志愿者都没有出现不良反应，坚持起来也不难，各组别依从性都高于99%。 既然研究的是肥胖和代谢综合征，那么检测指标肯定是逃不掉胰岛素/血糖/血脂等等几大项了。 安慰剂组空腹胰岛素水平显著升高，对比之下，无论死活，口服Akk菌志愿者的血浆胰岛素水平则低了约30%；同样，安慰剂组胰岛素敏感性也有了显著的降低，服Akk菌两组志愿者则相对改善30%。  胰岛素敏感性显著提高 研究者还检查了志愿者们的白细胞计数（WBC）。白细胞计数与葡萄糖耐受不良和2型糖尿病风险有关[6]，近年来也被认为是预测年轻肥胖患者发生2型糖尿病的预测因子之一[7]。安慰剂组白细胞计数有显著增加，而口服死菌组则完全抵消了这一变化。 除此之外，口服Akk死菌的志愿者们还有几种炎性标志物水平也降低了不少，不过统计学上没有显著差异。 再来看看血脂的变化。与安慰剂组相比，口服Akk死菌组血浆总胆固醇下降了8.68%。另外低密度脂蛋白胆固醇降低了7.53%，甘油三酯降低了15.71%，不过这两项都是没有统计学差异。  总胆固醇显著降低 近年来不少研究都提到，肝酶也与葡萄糖和脂类代谢相关，一定程度上可以作为炎症和胰岛素抵抗发展的标记物，所以研究者们也检查了γ-谷氨酰转移酶（GGT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）三种肝酶。 与基线水平相比，口服Akk死菌组GGT和AST两种酶显著降低，其中GGT酶水平比安慰剂组低了24%。 进一步研究发现，Akk死菌能够显著降低血浆脂多糖（LPS）水平，组织损伤和肌肉损伤的标志物也有所降低。大量研究表明，LPS等内毒素会导致肝损伤和胰岛素抵抗，研究者们此前也发现Akk可以增强肠道屏障功能[4]。研究者猜测，这可能是诸多代谢指标改善的关键原因。 志愿者们吃了三个月菌，肠道微生物组成倒是没什么变化，倒是不用担心肠道菌紊乱了哈。  LPS显著降低 尽说微观结果了，宏观呢？ 与安慰剂组对比，口服Akk死菌组志愿者体重降了2.27kg，脂肪减少了约1.37kg，臀围减了2.63cm。顺便一说腰围也减了1.56cm，不过统计学不显著。 鉴于除了吃菌别的啥也没干，这个结果应当满意了叭！ 当然这个研究还是留下了一些问题，比如人数实在是不多，没有用上更精确的检测方法，卡路里摄入和运动量也没有专门去检测，所以研究者觉得说Akk改善代谢还是不那么有底气。不过良好的安全性和耐受性，值得更多更大的临床研究开展啊~ 所以！啥时候有菌吃！ 编辑神叨叨 曾几何时，Akk因为及其挑食（只吃粘蛋白）和极端厌氧，被认为是一种不能培养的菌，只能从粪便分离……不过这个问题现在也解决了，2016年研究里Cani老师们搞出了一个新的合成培养基，总算能吃上量产Akk了…… 参考资料： [1] https://www./articles/s41591-019-0495-2 [2] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371): 91-97. [3] Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(22): 9066-9071. [4] Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice[J]. Nature medicine, 2017, 23(1): 107. [5] Ohshita, K. et al. Elevated white blood cell count in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 27, 491–496 (2004). [6] Gu, Y. et al. White blood cells count as an indicator to identify whether obesity leads to increased risk of type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 141, 140–147 (2018). [7]https://www./articles/s41591-019-0516-1 本文作者 | 代丝雨 |
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