中国绝经管理和绝经激素治疗指南( 2018) 解读

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本文来源：实用妇产科杂志

2019年3月第35卷第3期

作者：乔 林，熊 英，徐克惠

单位：四川大学华西第二医院生殖内分泌科

出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

随着社会发展和科学进步，人的预期寿命延长，妇女将有三分之一生命历程是在绝经后度过。绝经是由于卵巢功能衰退，性激素降低，产生相关血管收缩不稳定所致相关症状和神经精神症状，泌尿生殖道的萎缩相关问题以及与绝经相关的绝经后骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆等疾病的发生风险明显增加。这些症状和绝经相关的疾病严重影响绝经后妇女的生活质量和心身健康。据统计，目前我国围绝经妇女有1.3亿，预计到2030年将达到2.8亿，全球将增长到12亿，约90%以上的妇女将出现与绝经相关的症状。

绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）是治疗绝经相关症状及预防相关疾病最有效的方法。MHT是一种医疗措施，当机体缺乏性激素而产生或将产生健康问题时，外源性补充具有性激素活性药物，以纠正性激素不足带来的相关健康问题。MHT在临床应用已有60～70年，经过艰难曲折发展至今仍存在争议尤其是获益和风险，本世纪以来随着相关研究的不断进展，国内外学术团体不断更新相关的指南［1～6］，使MHT逐渐成熟。对“中国绝经管理和绝经激素治疗指南(2018)”(以下简称2018版新指南)进行解读，以期临床更好规范应用MHT。

一、MHT及指南发展

上世纪60年代，有学者提出“绝经相关疾病是一种雌激素不足的疾病”，雌激素治疗(estrogen therapy，ET)广泛应用于预防和延缓绝经相关女性衰老改变，开启了雌激素临床应用的第1个高峰。治疗过程中发现长期大剂量单用雌激素子宫内膜癌发生风险明显增加，使这一治疗跌入低谷。随后研究发现对于有子宫妇女加用孕激素，可保护子宫内膜，雌孕激素联合应用不增加子宫内膜癌发生。ET变更为性激素补充治疗(hormone replacement therapy，HＲT)或性激素治疗(hormone therapy，HT)。进入80年代，一些大规模前瞻性临床研究发现HＲT可预防绝经后骨量丢失加快引起的骨质疏松，对心脏具有保护作用，提出HＲT能预防绝经后骨质疏松和心脏病，一些Meta分析也支持HＲT对冠心病有预防作用，美国指南曾将HＲT列入冠心病的二级预防，HＲT进入第2次应用高峰。

在本世纪初期，一些如护士健康研究(NHS)，心脏与雌孕激素补充疗法(HEＲS)，妇女健康启动项目(WHI)等国际大规模临床研究结果否定HＲT对冠心病的预防。尤其是WHI，研究的中期发现雌孕激素联合治疗组乳腺癌、心血管疾病等的风险有所增加，总体健康风险大于益处，提前终止试验。其研究结果引起社会媒体及医学界极大恐慌和困惑，HＲT再次走向低谷。

随后大量流行病学和妇科内分泌学专家对WHI的结果进行分层再次分析，国际绝经学会(IMS)、北美绝经学会(NAMS)、欧洲绝经与男性更年期学会(EMAS)、亚太绝经联盟(APMF)等国际学术团体相继制定HＲT的合理应用指南及专家共识，并不断更新及完善，强调绝经的管理和预防疾病的策略，并提出HＲT能有效缓解绝经症状，预防绝经后骨质疏松，4年内的应用相对安全，不能用于心血管的一级预防;强调HＲT的个体化原则；性激素应用的最小有效剂量；提倡早期使用获益更大，使用时间不受限制，HＲT目标人群为55岁以下妇女，绝经早期使用是安全的。2013年 IMS提出MHT的概念。

中华医学会妇产科学会绝经学组针对WHI的结果于2003年从循证医学的角度进行客观地分析，制定适合中国国情的“性激素补充疗法临床应用指南”。此后根据新的论据和国际发展形势不断进行讨论，对指南进行了几次修改，2018年根据国际最新的相关指南共识和研究文献，结合我国临床的具体实际情况，完成“中国绝经管理和绝经激素治疗指南(2018)”，发表在中华妇产科杂志2018年第11期［2］，为临床更好规范应用MHT，提高绝经后妇女的生活质量和预防绝经相关的疾病提供依据。

二、绝经的分期和诊断

女性生殖系统衰老明显早于其他器官系统和躯体，是一个连续渐进呈阶段的进展过程。近几十年来生殖衰老分期的研究及进展成为相关领域关注的热点。上世纪80年代以来启动多个有关生殖衰老分期的研究，以期建立一个适合绝大多数妇女实用的标准化分期系统。自1979年起先后对更年期、绝经前期、绝经、绝经后期进行定义。“更年期”定义为妇女生殖衰老的一个阶段，从生育期到非生育状态的过渡，这一时期包括了围绝经期并扩展到绝经后期。随后女性生殖衰老分期系统不断研究和更新。

2001年生殖衰老分期专题研讨会上提出生殖衰老分期(STＲAW)系统，该分期系统将初潮后生育期到生命终止分为7个时期，将最后的月经定为0点，0点之前包括生育期和绝经过渡期，将生育期分为早期、峰期、晚期，分别对应－5、－4、－3；将绝经过渡期分为早晚期，对应－2和－1；0点之后为绝经后期，分早晚期对应+1 和+2。以月经周期的变化特征和卵泡刺激素(FSH)水平改变作为分期的依据。在随后的应用和研究中发现其存在一定的局限性，其中有些定义缺乏量化，月经改变为回顾性，缺乏准确性等。

2011年在华盛顿召开生殖衰老分期专题讨论会，达成STＲAW+10分期系统(见图1) 共识［6］，增加3个期，将生育期晚期再细分为－3b和－3a期，绝经后期早期也再细分+1a、+1b、+1c，女性从初潮后生育期到生命的终止分为10个期；生育晚期是生育力开始下降阶段，在月经周期发生明显变化之前一些重要内分泌的激素可能已经发生变化，对生育潜能评估有重要意义的指标包括抗苗勒管激素(AMH)，抑制素B和窦卵泡计数；绝经过渡晚期给出FSH的定量标准为≥25U/L，估计此期持续1～3年，可能出现血管舒缩症状；绝经后早期FSH持续升高，雌激素持续下降，然后保持稳定状态，+1a和+1b期分别持续1年，围绝经期终止于此期及血管舒缩症状最有可能出现。+1c期估计持续3～6年，整个+1期持续5～8年。绝经后晚期(+2期)为生殖内分泌变化很小的阶段，躯体老化的进展逐步受到关注，泌尿生殖道萎缩症状变得普遍。至今该生殖衰老分期系统是一个基于几十年研究女性衰老提供大量证据而建立的最新标准化的分期系统，2018年新指南推荐和介绍该生殖衰老分期系统(STＲAW+10)，旨在帮助认识生殖衰老过程，指导临床在生殖衰老的不同阶段给予相应的措施。

图1  STＲAW+10分期系统

①在周期第2～5天取血，FSH升高；②依据目前采用的国际垂体激素标准大致预期水平

三、证据水平和推荐等级

2018年新指南采用“英国皇家学院UK Green TOP指南”的证据水平和与推荐等级标准，提出循证医学的依据，供大家在阅读和应用新指南时参考。见表1、2。

四、绝经期管理的重要性及策略

绝经本身不是疾病，卵巢功能衰退导致性激素的降低带来系列的绝经相关健康问题或疾病严重威胁绝经后妇女的生活质量及健康。我国已进入标准老龄化社会，目前有1.3亿围绝经期妇女，联合国提出将健康老龄化社会作为解决全球老龄化问题的目标。

对于绝经所带来的问题，WHO倡导多层次的干预，除了应用MHT及其他药物，还推荐合理饮食，运动定量指导，生活习惯指导，心理精神辅导，保健品摄入的控制，环境激素或有害物质控制等，逐步建立绝经妇女健康管理体系。绝经妇女的管理已涉及内分泌科、妇科、内科、心血管科、精神科、神经科、骨科、老年科、康复科等临床多学科内容。联合多学科共同建立和开展围绝经期专科门诊，建立保健综合指导中心，才能全面解决绝经的相关健康问题。2018年新指南提出全面健康管理，建议每年开展体检，结合我国幅员辽阔地域差异较大、各地饮食习惯做出饮食合理推荐，提倡健康锻炼，鼓励绝经妇女增加社交活动和脑力活动。

五、MHT的指导原则

2018年新指南简明扼要总结了MHT的指导原则以指导临床应用。MHT的应用应有明确的适应证且无禁忌证，绝经女性本人有通过MHT改善生活质量的主观意愿前提下尽早开始。适应证仍为绝经相关的系列症状、泌尿生殖道萎缩相关问题、低骨量和骨质疏松症，MHT可作为预防60岁以下及绝经10年以内女性骨质疏松性骨折的一线选择(A级推荐)；不同年龄段使用获益是不同的，推荐在卵巢功能衰退后尽早启用，年龄小于60岁或绝经10年以内，受益/风险比最高(A级推荐)；; MHT 必须个体化，使用最小有效剂量，以达到最大获益和最小风险，根据临床治疗需求结合患者具体情况选择治疗方案，包括激素的种类、剂量、用药途经和使用时间等；有子宫的妇女在使用雌激素时，应加用足量、足疗程孕激素以保护子宫内膜，已切除子宫的妇女，通常不必加用孕激素(A级推荐) ; 仅为改善绝经生殖泌尿综合征时建议首选阴道局部雌激素治疗; 当口服或经皮MHT不能完全改善生殖泌尿道局部症状时，可同时加用局部雌激素治疗(A级推荐) ; 不推荐仅为预防心血管疾病和阿尔兹海默病目的而采用MHT。雌激素缺乏后尽早开始MHT可使女性获得雌激素对心血管和认知的保护(A级推荐)；不推荐乳腺癌的患者使用MHT(B级推荐)；雌激素应用可减少腹部脂肪及总体脂肪量，改善胰岛素的敏感性，降低2型糖尿病的发病率(A级推荐)；目前对于使用MHT的年限尚无定论，使用MHT妇女至少每年要进行1次全面风险和获益的评估，评估获益大于风险可继续使用。

六、MHT的热点问题

MHT虽然临床应用已60多年，但仍有较多的争议及热点问题，2018年新指南对目前绝经激素治疗热点问题和长期获益与风险作了较为详细的描述，对使用MHT的目标更为明确和治疗带来的利弊更清晰。

6. 1 MHT 与心脑血管疾病

不建议单纯为预防冠心病启动MHT，绝经早期启用MHT不会增加冠心病和卒中的风险，还可降低冠心病死亡率及全因死亡率；对于年龄大于60岁及绝经大于10年，MHT增加冠心病和卒中风险，缺血性卒中发生风险可能轻度增加，与出血性卒中无关，经皮低剂量雌激素(＜50μg/d)不增加卒中风险。口服雌激素可增加血栓风险，MHT相关静脉血栓栓塞症(VTE)的风险随年龄增长而增加，且与肥胖程度正相关，VTE的高风险因素包括体质量指数＞30kg/m²、吸烟、易栓症家族史、某些孕激素如MPA等，经皮雌激素不增加VTE的风险。

6. 2 MHT 与恶性肿瘤

乳腺癌风险主要与雌激素治疗中添加的合成孕激素及孕激素使用持续时间有关，微粒化黄体酮或地屈孕酮风险可能较低，口服和经皮雌激素间风险无差别；MHT不增加宫颈鳞癌的风险；与卵巢癌的风险仍不清楚；单用雌激素和雌孕激素不增加肺癌的发病率，雌孕激素治疗5年以内对所有类型肺癌有保护作用，治疗5～10年对非小细胞肺癌有保护作用，但对治疗大于10年的吸烟者肺癌风险增加；MHT可降低结直肠癌发生风险，停用4年后仍对结直肠癌风险降低有作用。MHT可降低胃癌的发生风险，与肝癌、食管癌、胆管癌的风险仍有争议。

6. 3 MHT 与代谢和肌肉关节

雌激素可以增加胰岛素的敏感性，减少或延缓2型糖尿病，但不提倡MHT用于预防 2型糖尿病。绝经后骨关节炎患病率增加，MHT能降低骨关节炎的发生，可改善临床症状。绝经后性激素下降可加速肌肉减少及骨骼肌质量下降，MHT可预防肌少症的发生。

6. 4  MHT 与雌激素依赖性疾病

子宫肌瘤是最常见的妇科疾病，绝经后雌孕激素治疗对肌瘤影响尚无定论，肌瘤在 3cm以下安全性较高，选用替勃龙较雌孕激素联合治疗及经皮雌激素更安全。对于子宫内膜异位症患者，选用替勃龙或雌孕激素联合治疗的方案较雌孕激素序贯治疗的方案更好，对于患者已切除子宫，先用雌孕激素连续联合治疗的方案或替勃龙，2年后再改用单雌激素治疗，且雌激素使用最小有效剂量。对于子宫内膜增生症无不典型改变的患者，在内膜逆转后可考虑MHT，选用雌孕激素连续联合治疗方案，密切随访。乳腺良性疾病不是MHT的绝对禁忌证，MHT一般不增加有乳腺癌家族史的乳腺癌的发生风险。

6.5  其他

系统性红斑狼疮(SLE)的发生进展和活动过程与雌激素可能有一定的关系，活动期患者不适合MHT，病情稳定或处于静止期者可在严密观察下行MHT，经皮雌激素可减少SLE血栓形成。雌激素对于胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘等疾病发生风险有一定的关系，经皮雌激素可能更有优势。

七、围绝经期妇女避孕及性健康问题

围绝经期虽然卵巢功能开始衰退及生育力下降，仍可出现排卵发生意外妊娠，2018 年新指南增加对围绝经妇女避孕的推荐，结合围绝经期妇女生理特点，代谢和心血管问题发生风险增加，不推荐使用复方口服避孕药代替MHT，建议选用屏障避孕方法和孕激素宫内缓释系统避孕。在MHT应用中孕激素缓释系统还可以保护子宫内膜，不用再添加口服孕激素。2018年新指南还关注围绝经妇女的性健康问题，MHT可改善轻中度性功能障碍，尤其是阴道疼痛不适等问题。阴道保湿和润滑剂应用也可缓解阴道的干燥，睾酮治疗可能改善性欲和性兴奋缺乏，替勃龙对女性性功能障碍也有作用。

参 考 文 献

［1］郁琦 主编．绝经学［M］．北京: 人民卫生出版社，2013: 1－529．

［2］ 中华医学会妇产科学分会绝经学组．绝经管理与绝经激素治疗中国指南( 2018) ［J］．中华妇产科杂志，2018，53( 11) : 729－739．

［3］Baber ＲJ，Panay N，Fenton A．2016 IMS recommendation on women's midlife  health  and  menopause  hormone   therapy［J］． Climacteric， 2016，19: 109－150．

［4］中华医学会妇产科分会绝经学组．绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(  2012  版)  ［J］． 中华妇产科杂志，2013，48 (  10 ) : 795－799．

［5］The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Pan- el．The 2017 hormone therapy position statement of  The  North  Ameri- can Menopause Society［J］．Menopause，2017，24( 7) : 728－753．

［6］Harlow SD，Gass M，Hall JE，et al．Executive summary of the Stages of Ｒeproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging［J］．Climacteric 2012，15: 105－114．