Lancet近期发文观点并无新意，天然孕激素 雌激素是绝经激素治疗的关键！

本期

专家解读

顶级专家卓见碰撞 

本期嘉宾：徐苓 教授

采访嘉宾：徐苓 教授

• 北京协和医院妇产科主任医师，教授，博士生导师

• 曾任中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会主任委员

编者按：

绝经激素治疗(menopausal hormone treatment, MHT)对缓解围绝经期症状、治疗泌尿生殖道症状、防治骨质疏松， 提高和改善更年期和绝经后妇女的生活质量起到了非常积极和重要的作用。但MHT的安全性，尤其MHT与恶性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)以及心血管 疾病(冠心病、静脉血栓、中风)的风险也一直是人们关注和争论的焦点。2019年8月29日，Lancet 发表了一篇荟萃分析，再次将这个话题推到风口浪尖。为此，代谢网特邀专家刘建民教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任医师、教授）就MHT治疗安全性问题采访了北京协和医院妇产科主任徐苓教授。

一波三折

绝经激素治疗的认知史

绝经是女性必然要经历的一个自然过程，女性一生中大约有三分之一的时间在围绝经期及绝经后期。既然绝经是女性的自然过程，那为什么还要进行激素替代治疗呢？这主要是因为这个时期的女性大多被绝经相关症状困扰着，如：潮热出汗、情绪不稳定、记忆力减退、失眠等，严重影响着她们的生活质量。

这是一个随着社会发展进步而逐渐被认识的问题。其实，更年期这个现象，古希腊时期就有记载。不过那时候人们的寿命都不长，很少存在这个问题；其次，过去人们对生活质量的要求没有那么高，基本解决吃饱穿暖就满足了。而到了18世纪，能活到更年期的女性多了，这时妇女绝经后所遭遇的事件才逐渐走入大众的视野。中国相比欧美发达国家虽然有所延迟，但也逐步认识到妇女到一定年纪后所出现的种种症状可能与绝经后体内激素变化有关。

打击1：雌激素治疗，子宫内膜癌风险增加

上个世纪40年代，随着合成雌激素的产品陆续被开发，发现将它用在绝经妇女的补充上非常有效，各种症状都得到了缓解。可是十几年之后，发现雌激素的使用大大增加子宫内膜癌的风险，进行3年以上MHT治疗的妇女，子宫内膜癌风险足足升高4.7倍^[1]。这在当时是很大的一个打击。

那时人们还不懂，其实女性的卵巢是分泌两种激素的，分别是雌激素和孕激素。这两种激素相互制约和调节，对女性才是安全的。这就提示着只要更年期妇女有子宫，在用雌激素解决更年期问题时，必须得配上足量、足疗程的孕激素来保护子宫。MHT治疗相关问题突然间豁然开朗，从此MHT治疗又再次走向繁荣。

 

图1 激素治疗的发展历程

一直到上个世纪90年代，MHT治疗都应用得非常好。那时候美国心脏协会和内科指南指出，对于无动脉粥样硬化疾病的围绝经期女性，补充低剂量雌激素可能获得心血管获益。

打击2：雌激素联合孕激素，乳腺癌风险增加

2002年美国开展了一项2万多人参加的随机对照临床试验（WHI研究），预计随访八年。但是到第五年的时候就发现了问题，雌激素 人工合成孕激素这一组每年每1万人大约增加8例乳腺癌病例，冠心病和卒中风险也有所增加，因伦理问题试验不得不提前停止。另一组受试妇女由于子宫已被切掉，不需要补充孕激素，单用雌激素治疗到第七年时发现效果挺好，除了卒中风险有点增加以外，什么风险都没增。这个研究结果出来以后，给全球妇女又一次沉重的打击。

 

图2 WHI研究提示：MHT与乳腺癌风险增高有关

回应：天然孕激素是关键！

“事情发展到这一步，我们必须要权衡MHT治疗的利弊。”徐苓教授语重心长地说道：“WHI研究提示雌激素 人工合成孕激素治疗会增加乳腺癌绝对风险0.08％，但是AUB-O和PCOS研究指出长期缺乏孕激素治疗子宫内膜癌风险会增加5-15倍。所以，只要有子宫，就必须得用孕激素。那么，有没有一种既能保护子宫，又不增加乳腺癌风险的孕激素呢？”

 

图3 WHI研究两组利弊分析

鉴于WHI研究所使用的孕激素是安宫黄体酮，这是一种合成孕激素，与天然的不太一样。国际更年期学会（IMS）根据E3N研究^[2]、芬兰妇女研究^[3]和乳腺癌细胞研究^[4]结果作出相关推荐：与合成孕激素相比，天然孕激素（微粒化黄体酮或地屈孕酮）与雌激素联用，乳腺癌的发生风险更小。

 

徐苓教授说道：“综合以上，MHT与两种癌之间的关系应该比较清楚了：围绝经期有子宫妇女可通过雌激素＋天然孕激素改善相关更年期症状，子宫内膜癌风险随着孕激素的添加基本上得到解决；采用天然孕激素，发生乳腺癌的风险是小概率事件。当然，已患乳腺癌是MHT的禁忌症。”

换汤不换药

Lancet 最新发文观点并不新颖

近日，对58项相关研究中57万人的数据分析发现，雌激素＋孕激素治疗乳腺癌风险高于单用雌激素；此外，MHT年限越长、雌激素受体阳性以及绝经肥胖妇女，患乳腺癌风险越高。乳腺癌风险的升高，甚至在停药后还能持续10年。该研究发表在Lancet 上^[5]。

学术界整体对此反应比较平静。

这篇文章发表的同时在柳叶刀上也发表了一篇评论，对它的研究结果没有进行过多的评论，只是提醒大家对MHT的利弊要全面评估。此外，在这篇文章发表的第二天，国际更年期学会（IMS）也针对这篇文章发表相关声明：此文关于乳腺癌风险和MHT相关信息并非新发现；此研究采取的MHT方案与当前推荐方案不同，仍采用的是合成孕激素；本研究提供了关于肥胖和乳腺癌风险的重要公共健康信息；此外，也提到对于MHT治疗的收益与风险要全面评估。

对于Lancet 这篇研究，徐苓教授指出：“由于该研究的局限性，没有采用最新的推荐的MHT方案，此研究结果对临床工作指导意义不大。世界上没有任何零风险的事情，有得必有失，关键是看获益与风险如何平衡，以及需要正规使用激素。如果MHT能够改善围绝经期后种种症状，包括潮热盗汗、睡眠不佳、焦躁易怒、阴道干涩、尿频尿急、同房不适等，甚至能够预防包括抑郁、心血管疾病、骨质疏松骨折等危害生命的后果，似乎这小小的风险也能承受。另外，这篇研究倒有一点是可取的，明确了乳腺癌风险与绝经后妇女肥胖有关系。”

MHT未来可能研究方向

徐苓教授最后说道：“MHT在子宫内膜癌、乳腺癌、冠心病、卒中风险等这方面的研究已基本到位。权衡它的利弊，关于它安全性的问题，我想应该不会再出现太大的有震惊效果的风险。我们对雌孕激素的研究应该已经比较透彻，而且它在临床应用很广泛，是女性本该有的激素。所以，总体来说，它是安全的，只有使用过量才会出现问题。当然，MHT还存在一些不太明确的地方，比如是否会引起老年痴呆；以及一些MHT改善不了的症状，如为什么容易过敏、湿疹，以及与骨关节炎间的关系等。这些临床上还不能解释的问题都是临床研究思路的来源。此外，如何设计出一款让女性用起来更舒服、更方便的一些制剂也会是未来研究的一个方向。”