《Pituitary》 2019 年6月20日在线发表捷克共和国的 Ježková J , Hána V , Kosák M 等的临床研究《伽玛刀放射外科在治疗泌乳素瘤中的作用。Role of gamma knife radiosurgery in the treatment of prolactinomas.》（doi: 10.1007/s11102-019-00971-x. ）。
立体定向放射外科治疗是泌乳素瘤的治疗方法之一，最常用的是伽玛刀放射外科(GKRS)治疗。伽玛刀放射外科(GKRS)治疗主要用于对多巴胺激动剂(DA)耐药泌乳素瘤的治疗。在作者的研究中，作者报告使用伽玛刀放射外科(GKRS)治疗泌乳素瘤的经验。
28例患者在伽玛刀放射外科(GKRS)治疗后随访26-195个月(中位140个月)。在GKRS治疗前，患者接受多巴胺激动剂(DAs)治疗，其中9例(32.1%)接受过神经外科手术。海绵窦侵袭16例(57.1%)。GKRS治疗的适应证是(i)对多巴胺激动剂(DA)治疗有耐药性(17例)；(ii)不能耐受药物(5例)；或(iii)试图减少多巴胺激动剂(DA)治疗的剂量和/或缩短多巴胺激动剂(DA)治疗的疗程(6例)。作者发现，在伽玛刀放射外科(GKRS)治疗后，82.1%的患者达到泌乳素正常化(normoprolactinaemia ），其中13例(46.4%)激素缓解(泌乳素正常化后停用多巴胺激动剂)，10例(35.7%)激素控制(服用多巴胺激动剂下泌乳素正常化)。在所有病例中，GKRS治疗能抑制腺瘤的生长或使腺瘤缩小。2例(8.3%)GKRS治疗后出现垂体功能低下。观察到1例泌乳素腺瘤囊性变伴扩大，出现双侧偏盲。作者认为，伽玛刀放射外科（GKRS）特别是对于对多巴胺激动剂(DA）耐药的泌乳素瘤是一种有效的治疗方法。大多数患者在停用多巴胺激动剂后或继续服用多巴胺激动剂下达到泌乳素正常化。所有病例的肿瘤生长都得到抑制。如果垂体和漏斗部的安全剂量保持不变，发生垂体功能减低下的风险是有限的。引言泌乳素瘤是垂体肿瘤最常见的类型。使用多巴胺激动剂(DA)进行药物治疗是泌乳素瘤的首选治疗方法。其他治疗方法包括手术和放射治疗。药物治疗非常有效，耐受性良好。最常用的多巴胺激动剂是麦角碱衍生的（ergot-derived）溴隐亭（ bromocriptine ）和卡麦角林（cabergoline），以及非麦角碱衍生（ non-ergotderived）的诺果宁（quinagolide）。在这些多巴胺激动剂中，卡麦角林(CAB)最为有效，因为在75-96%的泌乳素瘤患者中，即使有对其他多巴胺激动剂产生耐药性的患者，可达到泌乳素正常化。据报道，接受多巴胺激动剂治疗的患者中，80%出现肿瘤缩小。卡麦角林是耐受性最好的多巴胺激动剂，在3%的患者中观察到其对卡麦角林药物不能耐受，而在12%的使用溴隐亭治疗患者中和7%使用诺果宁治疗的患者中观察到对药物的不能耐受。在10%的泌乳素微腺瘤患者和18%的泌乳素大腺瘤患者中，可观察到对多巴胺激动剂，特别是对卡麦角林，的耐药性。耐药的泌乳素瘤在男性中比女性更为常见。耐药性泌乳素瘤是较大的肿瘤，通常存在伴有海绵窦侵袭。泌乳素瘤作为多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)的一部分，被认为更具进袭性(aggressive）和对多巴胺激动剂治疗的耐药抵抗力性。对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤、对多巴胺激动剂（DA）不能耐受，脑脊液漏（cerebrospinal fluid fistulas）或在垂体卒中、由肿块占位效应引起的神经系统和眼科症状的快速进展的紧急情况有神经外科手术的指证。神经外科手术后，61.1%的泌乳素微腺瘤和26.1%的泌乳素大腺瘤在能达到长期的激素正常化。神经外科治疗侵袭性泌乳素巨腺瘤，尤其是那些有明显海绵窦体侵袭的泌乳素瘤，会失败，。在一些泌乳素瘤的治疗中，药物治疗和神经外科手术后可能会失败。因此，在这种情况下，放射外科主要用于对多巴胺激动剂耐药的泌乳素原瘤。另一个指证可能是对多巴胺激动剂不能耐受或试图减少多巴胺激动剂治疗的剂量和/或缩短多巴胺治疗的疗程。最常见的与立体定向放射外科相关的副作用是垂体功能低下的发生，在一些研究中，高达42%的患者观察到有垂体功能低下的发生，而其他副作用，如在特殊情况下发生视神经病变、颅脑神经病变、放射性坏死或血管损伤。在之前的研究中，作者分析过在1993年至2005年间接受GKRS治疗的35例泌乳素瘤患者。在目前的研究中，作者检查了一组接受GKRS治疗的28例泌乳素瘤患者。与此同时，放射外科手术和聚焦得到了改进，并有望成为更精确、更安全的治疗方法。本研究的目的旨在评估伽玛刀放射外科的结果有无变化，以及使用之前计算的对健康垂体腺组织和漏斗部远端保持最大安全剂量能否减少垂体功能低下的发生。我们推测随着近年来使用卡麦角林成为多巴胺激动剂的主流，GKRS治疗泌乳素瘤发生了变化。作者回顾性研究在2001年至2015年在Na Homolce医院立体定向与放射神经外科接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的结果。本组中包括28例(13例女性和15例男性15例，年龄18-71岁，平均年龄±SD, 40.3±13.7岁，中位年龄，37.5岁)分泌泌乳素的垂体腺瘤患者。在GKRS之前，共有19例患者(67.9%)只接受药物治疗，而9例(32.1%)患者除了药物治疗外，还接受过神经外科手术治疗。神经外科与伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的间隔时间为9-228个月(中位数36个月)。在16例患者中海绵窦侵袭得到证实。随访期为26 - 195个月(平均±SD, 130.7±49.6个月，中位数，140个月)。GKRS的适应证为(i)对多巴胺激动剂(DA)治疗有耐药性(17例)；(ii)不能耐受药物(5例)；或(iii)试图减少多巴胺激动剂(DA)治疗的剂量和/或缩短多巴胺激动剂(DA)治疗的疗程(6例)。对多巴胺激动剂耐药的定义是指按卡麦角林每周2毫克的剂量治疗至少6个月未达到泌乳素正常化。完全耐药的定义是指在每周≥3.5 毫克的卡麦角林剂量下未能使泌乳素水平正常化。使用每周剂量为2.0 - 10.5毫克(平均±SD，3.2±2.2毫克/周，中剂量位2.5毫克/周)的卡麦角林对多巴胺激动剂耐药的患者进行治疗。其中14例患者接受卡麦角林治疗，已停药8周。在GKRS之前给予多巴胺激动剂治疗期间，4例患者垂体腺瘤的体积比原始体积缩小˂50%；2例患者腺瘤体积稳定，1例患者体积增大。有关病人和肿瘤特征的数据总结见表1。
(捷克共和国布拉格市查尔斯大学第一医学系第三专业)单中心的定期进行激素随访。每六个月进行一次测试，以确立(i）泌乳素产生的正常化，以及(ii)GKRS治疗后垂体功能低下的可能性。
泌乳素瘤患者的激素活性由泌乳素水平决定。激素正常化的标准包括作者检测方法的正常范围的上限(育龄女性PRL˂29.2μg / ,绝经后妇女PRL˂20.3μg / l, 男性PRL˂17.7μg / l)。采用血清游离甲状腺激素水平评估垂体-甲状腺轴。为了排除原发性甲状腺功能减退症的诊断，测量TSH水平。垂体-肾上腺皮质轴的活性是通过测量早晨(8点）的血清皮质醇水平来评估的。肾上腺皮质功能减退被排除在外，如果早晨（8点）皮质醇水平)˃400 nmol / l。可以排除肾上腺皮质功能减退。而如果早晨皮质醇水平˂100 nmol / l，则可以确定有肾上腺皮质功能减退症。所有患者早晨的血清皮质醇水平在100-400 nmol/l之间，刺激试验，胰岛素耐受试验(ITT) (0.1-0.2 IU/kg重组人胰岛素（insulin- HM R ）静脉注射给药[as bolus];在0、30、60和90分钟抽取血样，或同步测试(1-24ACTH (二十四肽促皮质素Synacthen) 10μg / l进行静脉注射，测量30分钟和60分钟的血清皮质醇)。在30或60分钟时的皮质醇峰值低于500 nmol/l提示肾上腺皮质功能减退症。通过测定所有病人的促黄体生长素(LH)、和卵泡刺激素(FSH)测量垂体-性腺轴的活性；男性血清睾酮水平，和女性的血清17-β-雌二醇（oestradiol）和存在规则的月经行经。使用商用设备(commercial kits)评估激素参数。采用化学发光免疫法测定泌乳素(Abbott)，血清皮质醇(ADVIA Centaur),、LH和FSH(ADVIA Centaur)，睾酮和雌二醇(Architect Abbott)，以及fT4(Centaur Bayer)。在2001年至2009年进行放射外科治疗，使用C型LGK伽玛刀，从2010年开始使用Perfexion LGK伽玛刀(斯德哥尔摩，Elekta Instrument AB公司生产)。立体定向定位成像MRI (Siemens 1.5 T)采用经典的nativeTSE序列在轴位的和冠状位的T2加权和T1加权，在对比剂增强前后以2毫米层厚扫描。对部分患者进行动态TSE T1加权序列的图像采集。在另一项研究中，对MRI靶区定位的准确性进行评估。在表2中总结了与数据相关的放射外科治疗特点。放射治疗后的所有患者都进行定期MR扫描检查。为了评估腺瘤的大小，使用垂体腺瘤体积测定方法。体积测量方法适用于下列原则：从冠状位的每层扫描中，和每一层厚上，软件推导勾画的腺瘤体积。在大腺瘤患者中,评估体积变化(减少或增加)，如果与原始体积相比，体积上的差异至少要在20%。
结果
对激素活性的影响多巴胺激动剂治疗开始前平均泌乳素的水平为2.051±2.152μg / l，中位数（最小值；最大值),967 (110；7.050)μg / l。GKRS治疗前26例(92.9%)分别用卡麦角林治疗， 2例(7.1%)使用特麦角脲（terguride）治疗。在GKRS治疗前当市场上没有卡麦角林时，患者开始接受特麦角脲（terguride）作为多巴胺激动剂的治疗。GKRS治疗前多巴胺激动剂给药的长度范围在6 - 228个月(平均±SD，72.2±64.9个月，中位数，48个月)。GKRS前多巴胺激动剂治疗下泌乳素的水平(GKRS前2个月使用卡方检验（C）hi进行评估)为87.8±92.5μg / l,中位数值(最小值；最大值), 63 (2.9；372)μg / l。两例患者，GKRS治疗的适应证是试图降低剂量和/或缩短DA治疗的疗程，在GKRS治疗前（多巴胺激动剂治疗下），达到正常的泌乳素水平。随访结束时，平均泌乳素的水平为15.3±13.5μg / l，中位数值(最小值；最大值), 10.7 (2.6;71)μg / l。根据GKRS治疗前和治疗后泌乳素水平达到激素正常化总结在表3中。
13例(46.4%)达到(GKRS治疗后停用多巴胺激动剂后的泌乳素水平正常化的）激素缓解。在28例患者的研究组中激素缓解的中位时间为152个月，95% CI(76个月，由于缓解比率较低上限不可估计)(图1)。10例(35.7%)患者在GKRS后获得激素控制(服用多巴胺激动剂时泌乳素水平的正常化）。总的来说，82.1%多巴胺激动剂停药后或GKRS放疗弧服用多巴胺激动剂的患者实现了激素的正常化。
没有下列因素-小GKR治疗以前的腺瘤大小、 GKRS治疗后的肿瘤缩小，在DA治疗开始前的泌乳素水平、GKRS治疗前服用多巴胺激动剂的泌乳素水平、海绵窦侵袭、边缘剂量，和GKRS治疗前停用多巴胺激动剂，，由单变量Cox检验比例风险模型检测，对激素缓解成功率的影响具有统计学意义。分析一组22例患者停止多巴胺激动剂的影响，在GKRS治疗前，多巴胺激动剂被停用4-8周，在11名患者的亚组中，在GKRS治疗之前的8周，卡麦角林被停用。11例患者多巴胺激动剂停药后随访至少12个月，达到激素缓解，(平均±SD, 58.3±31.5个月；中位数值(最小值；最大值),50(12；118)个月，2例患者，在较短的时间内有随访。观察到在这些患者中没有高泌乳素血症的复发在这些病人中观察到的。表4中是根据(i)GKRS治疗指征和（ii）海绵窦侵袭的存在情况总结的GKRS治疗的结果。
在一组达到激素控制的10例患者中，7例患者接受相较GKRS治疗前的剂量低的多巴胺激动剂(卡麦角林)治疗。GKRS治疗前中位卡麦角林（CAB）剂量为2 (1.5-3)mg，GKRS治疗后中位卡麦角林（CAB）的剂量为0.25 (0.25 - 2)mg。1例患者从特麦角脲转到卡麦角林，1例患者由于服用卡麦角林出现抑郁症的症状从卡麦角林转到溴隐亭，1例发生继发性对卡麦角林的耐药性增加，卡麦角林的剂量与GKRS治疗前相比增加。
4例有持续性高泌乳素血症的患者使用与GKRS治疗前相同剂量的多巴胺激动剂治疗。所有患者都观察到有泌乳素的下降，其中一例患者接受每周10.5毫克的卡麦戈林治疗，GKRS 治疗后3年，被建议接受神经外科手术。对腺瘤大小的影响在本组的28例患者中，24例患者(86%)出现腺瘤体积缩的小，2例(7%)MRI检查未见腺瘤，而2例(7%)腺瘤大小无变化平均。GKRS治疗前腺瘤平均体积为2.081±2.983 mm3，中位数(最小值；最大值), 1.150 (79;13.200)mm3,GKRS治疗后腺瘤平均体积为1.186±2.027 mm3，中位数(最小值；最大值), 618 (0；10.800)mm3。没有观察到肿瘤生长。关于达到激素正常化的GKRS治疗前后的肿瘤体积总结见表3。观察到7例患者GKRS治疗后腺瘤囊性变。7例患者中有3例GKRS治疗后新发囊性变。4例腺瘤的囊性变GKRS治疗前就已经存在。2例患者接受GKRS治疗后囊性变程度无明显变化。1例囊性变GKRS治疗后逐步分解。相比之下，1例患者，囊性变扩大，导致GKRS治疗后泌乳素瘤完全的囊性变。7例患者中，仅有1例为GKRS治疗后新发囊性变，广泛性的行为。在这例患者，GKRS 治疗后3个月发生体积500 mm3的出血后假性囊肿。囊肿出现鞍上扩展，表现为双侧偏盲，立体定向囊肿吸引将其排空。在这里患者的长期的随访中，仅观察到患者腺瘤的残留(GKRS治疗时的腺瘤体积为1.100 mm3, GKRS治疗10年后腺瘤体积为 120 mm3)。副作用发生垂体功能低下GKRS治疗前有7例患者出现垂体功能低下。7例患者中，4例(3例男性，1例女性)发生全垂体功能低下（panhypopituitarism）。这4例患者在GKRS治疗之前接受了神经外科手术。有3例病人患有部分垂体功能减退，1例由于垂体大腺瘤的肿块占位效应，发生中枢性甲状腺功能减退。两名男性患者由于大腺瘤的肿块占位效应或以前的手术，出现中枢性性腺功能减退。在GKRS前，对6例周围型甲状腺功能减退症患者使用甲状腺激素替代治疗。对17例GKRS治疗前甲状腺功能正常的患者的垂体-甲状腺轴进行评估。1例(5.9%)发生甲状腺缺乏症。24例患者检查垂体-肾上腺皮质轴，其中1例(4.2%)发生皮质醇缺乏症。高泌乳素血症对垂体-性腺轴的活性抑制作用影响性腺功能。GKRS治疗后，8例女性患者泌乳素正常化伴月经周期恢复正常，2例有轻度的高泌乳素血症。一例女性患者，术后GKRS治疗之前促性腺激素功能已经受损。另外两名患者绝经。所有女性患者都未出现GKRS治疗之后性腺功能减退。15例男性患者中有8例获得血清睾酮水平正常化。其余的7例患者，5例患者在GKRS治疗前已有垂体功能低下。3例全垂体功能减退或2例部分性垂体功能减退。2例男性患者在GKRS治疗后出现中枢性性腺功能减退。GKRS治疗后共有2例(8.3%)出现垂体功能减退。第一例病人出现了中枢性性腺功能减退，GKRS术后28个月出现甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退。在这例中，垂体的平均受照剂量为14Gy，远端漏斗部受照20 Gy。第二例患者出现中枢性性腺功能减退，而垂体-甲状腺轴和垂体-肾上腺轴功能未受影响。第二例患者的泌乳素大腺瘤的大小为22×20×30 ，在GKRS治疗前3年被诊断。在GKRS治疗时，大腺瘤大小为19×22×12mm，因此，在使用卡麦角林治疗期间显示缩小。GKRS治疗36个月后出现中枢性性腺功能减退。垂体受照剂量为6Gy，漏斗部远端受照剂量为6 Gy。 其他副作用观察到1例患者的泌乳素瘤囊性变伴膨胀性行为，出现双侧偏盲。1例患者，由于对药物治疗耐药，有GKRS适应证，GKRS治疗后9年，MRI显示鞍区右侧的颈动脉上出现动脉瘤。由于动脉瘤的生长，4年后(GKRS治疗13年后)患者接受了血管内治疗。GKRS治疗后未观察到其他副作用。妊娠GKRS治疗后有3例患者怀孕，其中2例怀孕两次。在接收GKRS治疗前，多巴胺激动剂治疗未能让这些患者怀孕。在所有患者中，都是在GKRS治疗后同步采用多巴胺激动剂治疗下发生怀孕得。在确认怀孕后，停止使用多巴胺受体激动剂治疗。
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