 作者：北京大学肿瘤医院淋巴瘤科 朱军 应志涛  编辑：《医师报》融媒体记者 王丽娜 摘要7517 复发难治性LBCL治疗结果 背景：在ZUMA-1的研究中，抗CD19 CAR-T细胞疗法Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)在患者中的ORR达到83%，CR率为58%，2年PFS为39%。来自17个中心的数据显示，接受商业化Axi-cel治疗的274例患者获得相似的有效率（Nastoupil，ASH 2018）。此研究回顾性分析了在ZUMA-1的研究（Locke，Lancet Oncology，2018）中Axi-cel治疗后疾病进展复发难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的结果。 方法： Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) 治疗大B细胞淋巴瘤的效果：由Cheson 2014确定患者的缓解状态，并报告了影像学复发日期。截至2018年12月26日，274名患者接受治疗，最长随访时间为14个月；截至2019年2月1日，116例患者原有病灶扩大及或出现新病灶（PD）。12个中心提供了额外数据，详细描述了85%（n=99）的PD患者的情况，平均复发时间为54天（IQR 16-120）。 结果：Axi-cel治疗前患者特征：治疗中位数为4（范围2-11），Ⅲ/Ⅳ期占86%，ECOG>1占22%。复发后60%（n=61）患者接受活检，70%（43/61）检测了CD19表达。30%（13/43）患者的CD19检测结果为阴性：其中IHC（3/13）、流式（2/13）或两者均阴性（8/13）。70%（n=71）的患者因为PD接受了后续治疗。挽救治疗的中位线数为1（范围0-4）。最常见的治疗方法包括：来那度胺（30%），检查点抑制剂（30%），化疗（20%）和放疗（10%）。首次挽救治疗方案的ORR：检查点抑制剂=24%，来那度胺=20%，化疗=11%。一例患者接受了异基因移植。12例患者参加了临床试验，其中一例患者接受第二次CART治疗。复发后的中位OS为108天（95% LCL 71）。在Axi-cel治疗后3个月内复发且未接受治疗的19例患者的中位OS为 17天（95% CI 7-49）；在Axi-cel治疗后3个月内复发且接受治疗的33例患者的中位OS为 114天（95% LCL 82）。相比之下，Axi-cel治疗3个月后复发且接受治疗的30例患者的中位OS>220天（95% LCL 81）。 结论：Axi-cel治疗后3个月内复发的LBCL患者预后极差，需要针对这些患者开发新的治疗方法。治疗3个月后复发的患者的预后较好。 摘要7545 造血恢复及免疫重建 背景：CAR-T细胞治疗后可以观察到持续30天以上的血细胞减少。在此，我们描述了复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者接受axicabtagene ciloleucel（axil-cel）治疗后的造血功能恢复及免疫重建。 方法：在Axi-cel输注后30天可以提供全血计数分析的患者被视为合格的受试者并进一步分析。 结果：在本研究中心参加ZUMA-1（=24）和ZUMA-9（=7）临床试验的31例患者中， 15例（48%）患者在第30天（d30）出现3级以上血细胞减少，包括9例（29%）中性粒细胞减少，5例（16%）贫血，13例（42%）血小板减少。单变量分析发现与d30发生3级以上血细胞减少的患者基线期（d-5）特征包括ECOG体能状态评分大于0（60% vs 19%，p=0.03）和治疗线数大于3（67% vs 25%， p=0.03）。在研究过程中， CAR-T输注后30天发生3级以上血细胞减少的患者更需要静脉输注免疫球蛋白（Ig）（67% vs 25%， p=0.03）和输注血小板（73% vs 25%， p=0.01）。d30发生3级以上血细胞减少与3级以上感染（27% vs 31%， p=1），需要生长因子支持（100%），输注红细胞或诊断骨髓增生异常综合征的没有明显相关性。中位随访2.7年，d30 3级以上血细胞减少的患者有更优的3年PFS（63% vs 35%,p = 0.18）。最近随访时疗效持续的患者中，1年时75%的患者的≥3级细胞血细胞减少缓解，2年时比例为86%；1年时CD4、CD8、CD56、CD19和IgG的恢复比例分别为63%、100%、100%、29%、58%；2年时的恢复比例分别是86%、100%、100%、25%、50%。d30血细胞减少的患者中，血小板计数和CD56阳性细胞计数之间存在显著相关性（r=0.64, p＜0.001）。 结论：axil-cel治疗后出现3级以上血细胞减少症比较常见，但多数患者1年内可以缓解。1/3的患者CD4 T细胞的恢复会延迟到超过1年，提示对机会性感染进行长期预防的必要性。 摘要7555 疗效和安全性 背景: Axi-cel是经美国FDA批准用于接受≥两线治疗后的难治复发性大B细胞淋巴瘤的自体抗CD19 CAR-T细胞治疗。在ZUMA-1的两年随访中，ORR达83%，其中CR为58%，并且还有39%的患者对抗CD19 CAR-T细胞持续有效 (Locke et al. Lancet Oncol. 2019)。在此，我们根据患者年龄对安全性和疗效进行报道。 方法: 符合条件的难治性大B细胞淋巴瘤患者经过细胞单采和预处理化疗后，接受2ⅹ106 抗CD19 CAR-T cells/kg治疗。2期试验的主要终点是研究者判断的ORR。其他的关键终点是副反应 (AEs)，总生存 (OS)及外周血中CAR基因标记细胞水平。对2期试验的患者进行有效性评价，对所有患者（1期和2期）进行安全性评价。按照≥65岁和<65岁对患者进行统计分析。 结果: 截至2018年11月8日，108例患者接受了治疗。年龄≥65岁 (n = 27)及<65岁(n = 81)患者的中位年龄分别为69岁和55岁，男性患者分别为81%和 63%，IPI 3-4分患者为70%和 36%，ECOG 1分患者分别为59% 和57% ，≥3线治疗的患者分别为67% 和72%，中位肿瘤负荷分别为3790 mm2 和3574 mm2。2期患者(n=101) 中位随访时间为27.1月。≥65岁(n=24)及<65岁(n=77)患者的ORR分别为92% 和81%（CR率分别为75% 及 53%），42%和38%的患者疗效持续（持续CR率分别为42% 和35%）。≥65岁及<65岁患者对应的24个月OS分别为54%和49%。多数患者经历了3级以上AEs(≥65岁和<65岁患者分别为100%和98%)。两组患者都有4%患者死于副反应（≥65岁和<65岁的患者分别为1/27和3/81）。≥3级神经毒性在≥65岁和<65岁患者中分别为44%和28%。≥3级CRS在≥65岁和<65岁患者中分别为7%和12%。≥65岁与<65岁患者的CAR-T细胞扩增峰值（43 cells/µl 和35 cells/µl）和曲线下面积（562 d ⅹ cells/µl和448 d ⅹ cells/µl）相似。 结论: ZUMA-1两年随访表明Axi-cel能在≥65岁和<65岁患者中产生高且可持续得疗效，并且安全可控。Axi-cel为选择有限的老年难治性大B细胞淋巴瘤患者提供了可观的临床获益。 摘要7558 早期使用类固醇降低CRS 背景：在ZUMA-1的两年随访中，Axi-cel的客观缓解率(ORR)为83%，完全缓解率(CR)为58%。≥3级细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome, CRS)和神经毒性 (Neurologic events, NE)发生率分别为11%和32%，26%的患者同时接受类固醇治疗，43%的患者接受过托珠单抗治疗(Locke, Lancet, 2019)。通过增加一个安全性扩展队列来评估早期使用类固醇对这些不良事件发生率的影响。 方法：采集符合条件R/R LBCL患者外周血细胞，给予预处理化疗，随后回输剂量为2×106细胞/kg的抗 CD19 CAR-T细胞。当患者发生1级NE和1级CRS时，经过3天支持性治疗患者NE和CRS没有明显改善，开始接受早期类固醇干预。本队列的主要观察终点是CRS和NE的发生率和严重程度。 结果：截至2018年9月14日，40例患者中有21例接受了Axi-cel治疗，最短随访时间为1个月(中位随访时间为2.6个月)。中位年龄为63岁(年龄范围为36-73岁)，67%为男性，81%的患者为III-IV期，接受≥2线治疗后复发的患者占76%，10%的患者为自体干细胞移植后复发。76%的患者接受过类固醇治疗，81%的患者接受过托珠单抗治疗。多数患者(81%)有≥3级不良事件，最常见不良事件为中性粒细胞减少(33%)，贫血(29%)和发热(24%)。10%的患者出现了≥3级NE，最常见的NE包括嗜睡(10%)和精神错乱(10%)。38%和5%的患者发生1级和2级神经毒性。没有患者发生≥3级CRS，33%和67%的患者发生1级和2级CRS。没有患者死于不良事件，只有1例患者死于疾病进展。研究者评估的ORR为76%，其中48%的患者达到CR。 结论：早期应用类固醇可能有助于处理严重CRS和NE，降低发生率，但不会影响有效率。优化不良事件处理将有助于进一步提高CAR-T细胞治疗的获益风险比。  专 家 点 评  2019年ASCO会议上公布了ZUMA-1研究更多数据，进一步阐述了CAR-T细胞在复发难治大B细胞淋巴瘤中的优异疗效，尤其是对年龄≥65岁患者的ORR和CR分别高达92%和75%，2年OS为54%。但需要注意，年龄≥65岁患者的严重神经毒性发生率为44%，这可能与老年人神经系统退变相关（7555）。尽管CAR-T细胞的疗效已经得到大家广泛认可，但仍有患者会复发进展。复发后患者对于常规治疗反应差，应该积极参加临床试验，尤其可以尝试不同靶点的CAR-T细胞治疗。另外，需要注意的是，细胞治疗后三个月内复发患者预后极差，需要针对这部分患者采用更加积极的治疗方式（7517）。 目前广受关注的CAR-T细胞治疗相关毒副反应有四个：细胞因子释放综合征，神经系统毒性，免疫球蛋白下降，巨噬细胞激活综合征。除此以外，临床应用过程中会发现部分患者出现血细胞下降，具体机制不详。由于这些患者多数合并免疫球蛋白下降，所以应该警惕发生机会性感染，及时处理（7545）。 另外，在CAR-T细胞治疗相关毒副反应处理中，激素类药物起着非常重要的作用，但是否会影响细胞治疗疗效尚无定论。小样本量研究的初步结果显示，早期应用类固醇药物能够将严重神经毒性降低至10%，没有患者发生严重CRS，而且没有降低患者近期疗效。但该研究缺少类固醇药物对CAR-T细胞体内扩增及功能的影响（7558）。 总之，CAR-T细胞治疗仍然是今年ASCO关注的重点，在进一步确认CAR-T细胞疗效的同时，还需要明确复发机制，优化毒副反应处理，使更多患者能安全有效接受治疗。  点评专家简介   一个能涨姿势的权威肿瘤频道，肿瘤医生自己的公众号~ |
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