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「无中生有」一定就是隐性遗传病吗？ 李先生的妻子在今年年初怀上了第一个宝宝，但是在孕20周左右的时候，通过超声发现胎儿畸形，明显的四肢短小。李先生和妻子的身高均正常，也无其他系统的异常，按照顺口溜中“无中生有为隐性”的说法，这个胎儿的异常就一定是隐性遗传病吗？  由于胎儿综合评估预后较差，在充分沟通的知情同意下，李先生和妻子自愿选择了终止妊娠，但他们仍然希望明确胎儿的病因，便于指导再生育。通过对引产胎儿样本的基因检测，报告结果显示检出FGFR3基因一个杂合的致病变异Arg248Cys， 而这个变异相关的疾病为常染色体显性遗传的“致死性发育不良1型”，临床表现为严重的四肢短小伴大头畸形、窄胸、短肋骨和股骨弯曲，与这个胎儿的超声表型相符。  根据胎儿检出的FGFR3基因致病变异，李先生和妻子做了家系验证，发现这个致病变异为胎儿的新发突变。对于常染色体显性遗传的疾病，并不一定都是在家系里有多个患者“代代相传”，还有可能是由于患者的新发突变导致的疾病，所以“无中生有”也可能是显性遗传。  △ FGFR3基因 FGFR3基因编码成纤维细胞生长因子受体，在骨骼发育和维持中发挥重要作用，该基因的突变与多种疾病相关[1]。上述案例中提到致死性发育不良 (Thanatophoric dysplasia, TD) 是一种严重的先天性骨骼发育畸形，患病胎儿一般不能正常出生或在出生后很快就死亡，绝大部分是由于FGFR3基因p.Arg248Cys新发突变致病[2]。 此外，该基因还相关另一个更被世人所熟知的疾病——“侏儒症”软骨发育不全 (Achondroplasia)，该病主要的的致病变异是FGFR3基因p.Gly380Arg，其中80%的患者为新发突变致病，余下的20%的双亲至少有一个同为患者[3]。《权利与游戏》中备受观众喜爱的小恶魔提利昂·兰尼斯特就是新发突变导致的软骨发育不全。 对于表型正常却生育过 (疑似) 遗传病患儿的夫妻，患儿的疾病可能是隐性遗传病，也可能是新发突变导致的显性遗传病，所以遇到类似情况只针对父母做基因检测不一定能明确患儿病因，保存好患儿/异常胎儿的样本进行基因检测才有可能更好的查明病因，指导再生育。 有亲缘关系的父母 生下的患儿一定是隐性遗传病吗？ 小明是一名10岁的小男孩，出生至今反复流鼻血，皮肤会有出血点，他母亲的奶奶和父亲的外公是亲兄妹，主治医生高度怀疑小明可能患某种常染色体隐性遗传病。为了查明病因，医生建议小明进行临床全外显子组基因检测，在送检时还特别备注了父母的亲缘关系，并要求重点分析纯合变异。  但小明的基因检测结果却出乎医生的意料，报告显示检出WAS基因半合子的致病变异，WAS基因相关的疾病为X连锁血小板减少症1型，并不是之前根据家系关系推测的常染色体隐性遗传病，而且该病与他父母的亲缘关系并无关系。  总结  “代代相传”、“有中生无”的疾病不一定是显性遗传病，“无中生有”、近亲婚配的疾病也不一定是隐性遗传病。生活中实际的遗传家系情况远比顺口溜要复杂得多，要想减少家系图给临床诊断带来的干扰，可通过临床全外显子组基因检测，系统分析致病基因，明确疾病遗传模式，准确评估再发风险，用基因科技的力量帮助更多遗传病患者及家庭。 参考文献： [1] https://www.ncbi.nlm./gene/2261 [2] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1366/ [3] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1152/ |
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