【遗传】单基因遗传病的遗传咨询

单基因病(monogenic disorders)是一类由生殖细胞或受精卵的单个基因突变所致的疾病，其传递方式遵循孟德尔遗传规律。目前已发现的单基因遗传病多达7000多种，单基因遗传病由于总类繁多，因此总发病率高，是一类对人类健康造成严重损伤（致死、致残或致畸）而且缺乏有效诊治手段的顽疾，也是造成出生缺陷的主要原因之一。近年关注的线粒体病，也因多为单个基因突变所致，常作为单基因病一并讨论。随着分子生物学技术的发展，越来越多的单基因病可以进行基因诊断并用于临床。与之相对，单基因病的遗传咨询(genetic counseling)常常困扰着临床遗传咨询医师。规范的遗传咨询可以给咨询者及被咨询者最有利的帮助。

一、常染色体显性遗传病

常染色体显性遗传病（autosomaldominantdisorder）致病基因在常染色体上，等位基因之一突变，杂合状态下即可发病。致病基因可以是生殖细胞发生突变而新产生，也可以是由双亲任何一方遗传而来的。此种患者的子女发病的概率相同，均为1/2。此种患者的异常性状表达程度可不尽相同。在某些情况下，显性基因性状表达极其轻微，甚至临床不能查出，这种情况称为失显（non penetrance）。由于外显不完全，在家系分析时可见到中间一代人未患病的隔代遗传系谱，这种现象又称不规则外显（irreqular dominance）。还有一些常染色体显性遗传病，在病情表现上可有明显的轻重差异，纯合子患者病情严重，杂合子患者病情轻，这种情况称不完全外显（incomplete dominance）。常染色体显性遗传病常见者有Marfan综合征、Ehlers－Danlos综合征、先天性软骨发育不全、多囊肾、结节性硬化、Huntington舞蹈病、家族性高胆固醇血症、神经纤维瘤病、肠息肉病以及视网膜母细胞瘤等。

二、常染色体隐性遗传病

常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivedisorder）致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，故多见于近亲婚配者的子女。子代有1/4的概率患病，子女患病概率均等。许多遗传代谢异常的疾病，属常染色体隐性遗传病。按照“一个基因、一个酶”（one gene one enzyme）或“一个顺反子、一个多肽”（onecistronone polypeptide）的概念，这些遗传代谢病的酶或蛋白分子的异常,来自各自编码基因的异常。常见的常染色体隐性遗传病有溶酶体贮积症，如糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆状核变性（Wilson病）及半乳糖血症等。

三、性连锁遗传病

性连锁遗传病（sex-linkeddisorder）以隐性遗传病为多见。致病基因在X染色体上，性状是隐性的，女性大多只是携带者，这类女性携带者与正常男性婚配，子代中的男性有1/2的概率患病，女性不发病，但有1/2的概率是携带者。男性患者与正常女性婚配，子代中男性正常，女性都是携带者。因此X连锁隐性遗传在患病系中常表现为女性携带，男性患病。如典型的X连锁单基因遗传病——脆性X综合征FragileXsyndrome。

男性的致病基因只能随着X染色体传给女儿，不能传给儿子，称为交叉遗传。这类常见的疾病有血友病A、假性肥大性肌营养不良症（Duchenne肌营养不良），红绿色盲等。其中红绿色盲如女性携带者和男性患者婚配，子代中的男性有1/2的概率患病，而女性可有1/2的概率患病及1/2概率为携带者。

　　X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病等。这类病女性发病率高，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高之故，但病情较男性轻。男性患者病情重，他的全部女儿都将患病。

　　Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子，女性不发病。因Y染色体上主要有男性决定因子方面的基因，其他基因很少，故Y连锁遗传病极少见。

四、常见的单基因遗传病有哪些？

我国较为常见的12种单基因疾病为：进行性假肥大性肌营养不良、甲型血友病、乙型血友病、α-地中海贫血、β-地中海贫血、遗传性耳聋、脊髓性肌肉萎缩症、半乳糖血症、苯丙酮尿症、肝豆状核变性、糖原累积病、常染色体隐性多囊肾。

五、单基因遗传病有哪些危害？

我国较为常见的这12种单基因遗传病有一个令人心塞的共同点——隐性遗传。也就是说，患儿的双亲往往并没有任何症状，常规产检也无法发现任何异常，直到宝宝出生后出现病症才得以发现。并且，在目前已发现的7000多种单基因遗传病中，大多数单基因遗传病会致死、致畸或致残，仅1%有有效治疗药物，但治疗费用昂贵，而且即使患儿存活也大多终生残疾或智力障碍，因此，单基因遗传病不仅对患者的健康造成严重危害，也给家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。

实践经验表明，孕前/孕早期遗传病携带者基因检测有助于提高生殖的自主性和选择性，有效地控制单基因遗传病发生率。

日前，美国妇产科学会委员会（ACOG）对孕期单基因遗传疾病的管理和治疗也提出了建议。建议指出，对于此类患者，妇产科医生在孕前、孕期以及新生儿期应咨询多学科专家，给孕妇及新生儿最优的护理方案。可以归纳为以下四点：

（1）注重评估基因型、讨论携带遗传基因检测的必要性、评估患者病情以及必要时修改治疗方案、解释后代患病风险以及疾病对孕妇的影响。遗传模式对后代疾病风险的预测很重要，以及配偶是否该接受疾病的携带检测也很重要。

（2）孕期对孕妇的医疗管理应包括评估潜在致畸性的疗法，应告知患者不能停止药物治疗，直至多学科专家成员审查确定无风险后方可停止。对于与产妇发病率和死亡率有关的遗传条件，妇产医生应该与该夫妇讨论其风险并提供或指导相关节育咨询。

（3）妇产科医生应该提供胚胎植入前基因诊断或产前检测，建议此类女性在怀孕前使用维生素和叶酸，制定一个包含产妇、胎儿以及新生儿风险的保健计划，孕前商议会应该包括疾病的特殊干预措施，如医疗食品或饮食限制疗法，咨询相对应的专科医生以解孕妇的情况，这些专科医生包括遗传学专家、母胎医学专家、麻醉学专家以及生殖内分泌专家。

（4）孕期的早期咨询应在孕后的第一个月，确保足够的时间来协调和评估产前检测结果。

六、单基因病诊断过程

包括病史采集、疾病临床诊断、遗传类型判断和基因诊断。除了地中海贫血等一些在区域内高发的疾病外，单基因病大多是一些罕见病。因此，疾病的临床诊断常常要依赖于专科医师。如假性肥大型肌营养不良、脊肌萎缩症的诊断是由神经内科医师做出，视网膜色素变性的诊断是由眼科医师做出。明确疾病临床诊断后，遗传咨询医师要了解病史和家族史，绘出系谱图，分析疾病的遗传规律，判断疾病的遗传类型，选择适当的基因诊断方法，尽可能做出疾病的基因诊断。

七、遗传咨询的内容

单基因病遗传咨询的内容包括解释疾病的诊断、临床表现和严重程度、是否有有效的治疗方法和途径、疾病的病因、再次妊娠发生疾病的风险或成年起病及症状出现前遗传病的发病风险、针对风险相关的预防措施、介绍相关的医疗机构和社会团体。协助咨询者进行相关的诊断和治疗，如产前诊断、选择性终止妊娠手术、产前监测、围产期手术等。在咨询过程中，要了解咨询者的相关背景及需求，尽可能帮助咨询者做出对其本人和家庭最有利的选择。同时还要关注咨询者的心理反应，尽可能地对其进行心理安慰。

八、遗传咨询的一般原则

遗传咨询的一般原则适合于单基因病的遗传咨询。遗传咨询中的有利于原则（有利于咨询者及其家庭）、尊重自主性原则、平等原则、教育咨询者原则、非直接的遗传咨询原则、尊重咨询者隐私原则、知情选择和知情同意原则、咨询中关注咨询者的情感、社会、宗教、文化、心理因素这些原则适合于单基因病的遗传咨询。需要强调的是，在咨询中，要充分教育咨询者，使其真正理解他（她）的状况，了解所有干预措施的目的、意义、局限性，只有这样，才能做出对其最有利的选择。另外，在咨询中，认识到对于同一疾病而背景不同的人，可以有不同的选择。

九、认识单基因病诊断的复杂性

1、遗传异质性问题

遗传异质性包括二类，一类是基因座异质性，另一类是等位基因异质性。所谓基因座异质性，是指一个遗传性状是由多个基因决定。如先天性非综合征性耳聋，目前已知有100多个基因与其相关；又如白化病，目前已知有5个基因与其发生相关。基因座异质性的临床意义在于同患某种常染色体隐性遗传病（如耳聋）的夫妇，如果他们各自的致病基因不同，那么，他们的后代将都是某种疾病的致病基因携带者，但都不是患者。另一层意义是，因为疾病的发生和多个基因有关，因此，不能仅检查了其中的几个基因未见异常，而否定疾病是遗传的可能性。等位基因异质性是指致病基因的突变可以是在单个基因的多个位点及可以存在多种突变类型。如β-地中海贫血的基因突变目前已发现有200多种突变类型，即在血红蛋白β-链的基因上，已发现200多种突变可以导致β-地中海贫血。了解遗传病等位基因异质性的意义是我们选择基因诊断技术时，从经济的角度考虑，我们会优先选择突变频率高的位点（突变热点）进行检测，但如果检测结果是阴性的话，我们要考虑到存在罕见位点突变的问题。

2、遗传咨询中要考虑基因频率的问题

所谓基因频率是指某个基因型在群体中所占的比例。基因频率数据来源于群体调查。在遗传咨询过程中，我们必须了解某项突变基因型在该疾病中所占的比例。已知50%的常染色体隐形遗传的非综合征性耳聋患者的致病基因是GJB2（耳聋相关基因）或GJB6（耳聋相关基因），如果我们做了GJB2和GJB6的基因测序，我们只能说其涵盖了50%的基因频率。如果检测结果阳性，说明是遗传性的，如检测结果阴性，则不能否认是遗传性的。

3、了解基因诊断结果的不确定性

基因诊断结果的判断是依赖以往的数据和经验。通常，基因诊断结果有：未见异常、异常、基因多态现象和结果异常但意义不明确。未见异常，仅仅是指检测范围内未见异常，不包括检测范围外的情况。基因多态现象是指检测结果异常，但这是一种正常变异，和致病性无关。结果异常但意义不明确是指未见以往的报道，只能从突变的位置和性质判断突变的意义。这时的遗传咨询要慎重。

4、不能进行基因诊断的单基因病

从理论上说，所有的单基因病都可以进行基因诊断。但实际上，从经济、技术和时间上考虑，很多单基因病不能进行基因诊断。作为遗传咨询医生，应尽可能地帮助咨询者联系可以进行相关基因诊断的机构。同时，对于不能进行基因诊断的单基因病，应告知风险。对于可以于产前应用超声或磁共振技术进行诊断的单基因病如先天性骨骼发育不全，可以于孕期尽早进行相关检查。对于异常胎儿，应尽可能留下样本，进行基因诊断，为下次妊娠做好准备。

十、和单基因病遗传咨询有关的伦理问题

遗传咨询的目的是帮助咨询者了解自身或家庭遗传方面的问题及应对问题的对策，让咨询者自己做出对其个人和家庭最有利的选择。在咨询中，有利于咨询者及家庭是终极目标。

1、迟发型遗传病和症状出现前遗传病的检查

一些遗传病是出生后一段时间才表现出来。如Huntington舞蹈病，是中年以后才发病。对于高风险者，如果给予尽早检查，可以在发病前就知道是否发病。这对患者心理是个不良影响。如果是儿童，可能还会受到家庭的不公平对待，但是，在他（她）们生育孩子前进行诊断，可以避免患儿出生，这又是很有利的事情。对于儿童的遗传病检查，应遵循保护儿童的利益最大化原则。

2、单基因病的产前诊断和终止妊娠问题

多数时候，产前诊断的目的是在产前诊断出患有严重的致死、致残、致愚性疾病的胎儿并实行终止妊娠。而哪些单基因遗传病的胎儿应该终止妊娠，哪些应该保留，没有定论。单基因遗传病从其对个体生存的影响看可分为轻度影响、中度影响和重度影响。多指、掌趾角化病对个体影响应该是轻度的；耳聋、中间型地中海贫血应该是中度的，重型β-地中海贫血、致死性骨发育不全应该是重度的。对于重度影响的单基因病，应该进行产前诊断，对诊断出的患胎，应该建议终止妊娠；对于中度影响的单基因病，应向咨询者进行详细的解释，由其做出知情选择；对于轻度影响的单基因病，从尊重胎儿生命的角度出发，是不必要做产前诊断及不应该终止妊娠的。但是，有一些所谓的轻度影响的单基因病，如外胚层发育不良、斑驳病，虽然只有皮肤和毛发的改变，不影响个体的生存，但很多患者觉得自己与众不同，并且从小到大都受到歧视，很痛苦，不希望生出和自己一样的后代，坚决要求产前诊断。对于这些咨询者，笔者认为，为了尽可能不违背伦理原则，对这些家庭可选择孕早期产前诊断或植入前产前诊断。对于孕中期和晚期就应该从胎儿的利益考虑，不做产前诊断及终止妊娠。

3、产前诊断的时间

美国、澳大利亚等国出于宗教和人道的考虑，限定允许终止妊娠的时间是24孕周前。24孕周后的胎儿被认为是有生机儿，国内没有此限定。单基因病再发风险高（25%～50%），尽早产前诊断，对孕妇的心理和身体影响会小些。从胎儿角度考虑，也应该是尽早诊断更人道。特别是对于中度影响及轻度的单基因病，更是有必要尽早进行产前诊断或行植入前诊断。

单基因病由于其病种多、病例少，很多单基因病的基因诊断都需花费较长的时间。因此，一经怀疑是某种单基因病，就应该尽早进行基因诊断。只有先证者、先证者父母的基因诊断做出后，才能对胎儿进行产前诊断。只有在孕前完成了这些基因诊断，才有可能于孕后尽早进行产前诊断。笔者曾接受过一例耳聋的产前诊断和遗传咨询。该夫妇生有一耳聋患儿，已做耳蜗移植，可以基本正常的听、说。患儿是GJB2基因的纯合突变。由于该夫妇比较晚才做产前诊断，孕28周时产前诊断结果提示胎儿为GJB2基因的纯合突变，与先证者一致。最后该夫妇选择了保留胎儿。单基因病的产前诊断，应尽可能于孕11～13周做绒毛活检，其安全性不亚于羊膜腔穿刺术。

4、夫妇一方为常染色体隐形遗传病携带者的产前诊断问题

有些夫妇一方为常染色体隐性遗传病携带者的孕妇及家人要求进行产前诊断，对此应该拒绝。因为这种情况他们不会生出重型遗传病的患儿，最多只是生出携带者，而携带者状况是不影响个体生存的。从尊重胎儿及保护孕妇的角度出发，应该予以拒绝。

5、其他应用问题

肿瘤基因携带者的产前诊断应用问题、植入前遗传病诊断应用问题、二代测序技术检测单基因病应用问题及母亲血游离DNA产前诊断胎儿遗传病应用问题都存在很多伦理方面的争议，对于这些技术的应用，应该遵循伦理原则，做到充分知情同意和知情选择。

小结

单基因病的遗传咨询要求咨询医师全面了解疾病的病因、疾病有关的致病基因和基因型、目前的基因检测水平、基因检测结果的意义和局限性，遵守遗传咨询准则，详细向咨询者进行咨询，帮助咨询者做出对其本人及家庭最有利的选择。