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表皮生长因子受体的激酶结构域重复（EGFR-KDD）在临床已被发现，是非小细胞肺癌的潜在罕见致癌突变，与NSCLC的发生发展相关，同时与EGFR-TKI的疗效也密切相关。 由于qPCR检测不能检测出全部的EGFR变异，因此EGFR罕见突变患者是qPCR检测无法筛选出来的，这会使得这类患者失去EGFR靶向治疗的机会。而NGS技术不仅可以检测已知基因变异，还可以进行全基因组分析并发现未知基因变异，更符合个体化治疗的要求。因此，有条件者应进行NGS测序，了解全面的基因信息。（NGS产品需尽量覆盖此类激酶内含子区域） *Kinase Domain Duplication，KDD
近日，来自美国华盛顿大学的肿瘤学专家Christina Baik教授等在医学期刊《Journal of Thoracic Oncology》上发表了一篇特别有价值的病例。根据报告内容，1位晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，通过靶向药物治疗获益已经超过了10年，而生存期更是超过了20年！ 值得注意的是，虽然这位患者在1995年就已经被确诊为癌症，但在20年后医师才通过二代测序技术发现其竟然具有EGFR-KDD突变（EGFR激酶结构域串联重复突变），而这或许是这位患者获得良好治疗效果的关键因素。 意想不到的是，EGFR-KDD突变在胶质母细胞瘤中有所出现，而这篇病例显示EGFR-KDD突变竟然在肺癌中也同样存在！根据目前文献，这是首例肺癌中出现EGFR激酶结构域串联重复突变的报告。 晚期非小细胞肺癌通常预后较差，在细胞毒性化疗药物的治疗下，1年生存率仅为29%，而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现显著改善了其中部分患者的预后。 伴有EGFR突变的晚期NSCLC患者，若接受EGFR-TKI治疗，其中位总生存时间比未接受该药治疗患者延长了整整一倍多（24.3 vs 10.8个月）。伴有EGFR突变的转移性肺腺癌患者接受EGFR-TKI治疗，五年生存率达到14.6%。但是，能够实现长期生存（>10年）的转移性NSCLC患者十分少见。 报告中的这例患者（女性，45岁），1995年因持续性咳嗽到医院就诊（吸烟史＜1包-年），诊断检查显示肺左下叶孤立性浸润灶，气管镜活检结果提示为非粘液型细支气管肺泡癌。患者接受了左肺下叶切除术，治疗后最终病理分期为T3N0。 然后从1999年开始，患者出现复发性咳嗽，检查发现肺部双侧出现广泛的浸润灶。活检确认患者细支气管肺泡癌复发。患者进行了细胞毒性化疗药物治疗（紫杉醇＋卡培他滨），经过化疗，患者的肿瘤灶得到了控制。然而，到了2003年，患者病情开始朝着不利的方向发展。 巧的是，同一年，美国FDA批准了全球首个肺癌口服靶向药物吉非替尼的上市，可用于治疗先前化疗失败的患者。因此，患者果断开始使用吉非替尼进行治疗。通过吉非替尼，患者的肿瘤病灶出现部分缓解，并且症状发生显著改善。药物对肿瘤产生了持久的疗效，患者的肺癌得到了持续的控制，就这样患者又挺过了6年...... 吉非替尼治疗效果显著 然后到了2009年，患者再次症状恶化，X线检查诊断出疾病进展。医师想要通过培美曲塞进行化疗，但是由于疾病的继续进展而停止用药。到了2009年年末的时候，医师想到既然之前的吉非替尼控制不住病情，那就再试试同样的一代EGFR靶向药厄洛替尼吧。 厄洛替尼的效果并没有令人失望，通过厄洛替尼，患者又一次获得了持续的抗肿瘤反应。但是到了2012年，患者出现了轻微的疾病进展。医师通过PCR法检测了EGFR常见激活突变，如L868R、L861Q、19号外显子缺失、G719X、T790M、S768I、20号外显子插入等突变。然而，奇怪的事情是，并没有在患者的肿瘤组织中检测到以上这些突变。 患者仍然在持续的使用厄洛替尼，直至2014年末，患者症状有所加重。故这例患者后续在继续使用厄洛替尼同时，将计划参加EGFR-TKI耐药患者的临床试验。 不过，医师不信邪的再一次对患者进行了活检，而且这次是通过二代测序平台UW-OncoPlex对患者的样本进行评估。 虽然这次检测再次确认EGFR常见激活突变以及其它已知的驱动因素，包括BRAF突变，以及ALK、ROS1、RET重排等确实都不存在。但是，医师却在患者的样本中发现了EGFR激酶结构域串联重复突变（外显子18-25）！ EGFR激酶结构域串联重复突变 医师对患者20年前手术的肿瘤组织样本也进行了NGS评估，结果提示该样本也存在有EGFR-KDD突变（EGFR激酶结构域串联重复突变）。利用Sanger测序法，医师再一次确认了患者EGFR激酶结构域串联重复突变的存在。 EGFR-KDD突变在多形性胶质母细胞瘤亚型中有所出现，并且能够引起EGFR组成型激活。此外，多项研究证实EGFR-KDD突变能够促进体内肿瘤的生长。 在当前这例病例中，患者几乎不吸烟（低危）且在最初的PCR检测中并未发现有已知的EGFR激活突变，但是患者的转移性肺腺癌依然通过EGFR-TKI靶向药治疗取得了显著的疾病控制效果。 通过NGS评估我们可以发现，患者初次诊断时的手术样本以及近期获得的转移灶肿瘤样本均显示患者的EGFR基因酪氨酸激酶结构域出现了串联重复突变。因此，我们有理由判断，患者的肿瘤治疗状况对EGFR信号传导存在着显著的依赖性。 该现象强烈的表明EGFR-KDD突变很有可能是EGFR-TKI靶向药起显著作用的关键机制。靶向药治疗后患者的活检结果显示出低水平的T790M突变，这表明在EGFR抑制剂的作用下，产生了一小部分含有T790M突变的耐药克隆。 文章最后，我们想说的是，3%-10%的EGFR野生型患者（无已知激活突变）同样能在EGFR-TKI靶向药的治疗下产生积极的效果。这些患者在临床上通常不会被给予EGFR-TKI靶向药治疗，因此可能会失去有效治疗的机会。 因此，我们有必要进一步发掘EGFR-TKI靶向药敏感的其它标志物，以帮助NSCLC患者最大程度获益。 参考资料 Durable Response to Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication DOI: 10.1097/JTO.0000000000000586 |
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