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今年ASCO康宁杰瑞报道了其PD-L1/CTLA-4双特异性单抗KN046在晚期实体瘤的first-in-human数据（摘要号2554）。数据主要来自KN046之前在澳洲开展的I期研究。 KN046这个名字乍一看还以为是pembrolizumab哪个Keynote系列研究的缩写。根据之前的报道，公司首先筛选出新一代 CTLA-4 抗体，提升了其安全性，与现有 CTLA-4 抗体 ipilimumab相比，毒副作用有较大降低。再将其与 PD-L1 抗体融合组成双特异性单抗KN046。 通过蛋白质工程改造，KN046 通过其 PD-L1 抗体部分靶向和富集于 PD-L1 高表达的肿瘤微环境，从而进一步减少了对人体外周系统可能的毒副作用。未来目标是不仅优于 PD-(L)1 或 CTLA-4 抗体单药，还要优于这两种抗体药物的联合。 同其他I期研究相同，本研究的目的也是找到最大耐受剂量（MTD）或生物学有效剂量（BED），为KN046单药在晚期实体瘤的II期研究推荐剂量（RP2D）。 具体采用传统的“3+3”剂量爬坡设计，在安全性耐受性得到确认后扩展队列。NCT03529526 研究入组不可手术切除或转移性经标准治疗后失败或不耐受的实体瘤患者，既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂的患者也可以入组。 （ASCO官网下载的poster清晰度有限） 截止到2019年4月30日，共入组了23例患者，分别是0.3 mg/kg 1例，1 mg/kg 3例，3 mg/kg 13例，5 mg/kg 6例。给药频率均为每两周一次。 患者特征 绝大多数为既往接受≤2线化疗，即并不是入组很后线的患者； 既往没有说明有多少患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂，遗憾； 9.5周的中位治疗时间还是比较长。 一例DLT发生在5 mg/kg组，为3级免疫相关性肝炎不伴有总胆红素升高，在2周后恢复； 最常见（≥13%）的治疗中出现的AEs（TEAE）是乏力（5，21.7%），恶心（4， 17.4%），口干（3，13.0%）和高血压（3，13.0%）。 免疫相关TEAEs发生在8例患者(肝功能异常、甲亢、自身免疫性结肠炎、自身免疫性关节炎、瘙痒、关节痛、腹痛、恶心、皮疹、银屑病和转氨酶升高)。 安全性总体来说不错 截至数据随访，共有11例患者可进行疗效评价。 1例3 mg/kg组的非小细胞肺癌患者接受KN046作为一线治疗后达到了确认的完全缓解！ 1例5 mg/kg组的胰腺癌患者达到了长期的疾病稳定（25周），后在第6个治疗周期达到了部分缓解。 2例1 mg/kg组中（1例为三阴性乳腺癌，1例为nivolumab治疗失败的肾癌）患者取得了长期疾病稳定（14周和30周）。 1例5 mg/kg组中直肠癌患者取得了长期的疾病稳定。（16周） KN046单药在研究中取得了不错的安全性结果，初步疗效令人振奋。 PK的结果也支持两周一次给药的频率。 目前在扩展队列中应用3 mg/kg Q2W的剂量，对于未来的2期研究推荐3mg/kg和5mg/kg，做进一步探索。 从披露的数据看，这项研究主要入组了两类患者人群，一类是PD-1联合CTLA-4双阻滞已经被证明有效的肿瘤，例如肾癌、非小细胞肺癌；另一类就是免疫治疗目前还没有确切证据的肿瘤，例如直肠癌等。对于一个机理很有前景但是在IO整体研发进度略落后的新药，这样的研发思维值得学习。 |
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