正大天晴布局软组织肉瘤，自家PD-L1抑制剂与原研靶向药联用或可以突破治疗瓶颈丨医麦猛爆料

2019年7月8日/医麦客 eMedClub/---2019年7月5日，正大天晴药业宣布其自主研发的抗肿瘤药“盐酸安罗替尼胶囊”针对软组织肉瘤（STS）的Ⅱb期临床数据良好而获得上市批准。这不仅是中国首个获批软组织肉瘤适应症的靶向治疗药物，也是在全球范围首次由中国自主研发在此适应症上市的靶向药物。同时正大天晴也正积极布局该靶向药物联合免疫疗法助力软组织肉瘤的治疗。

软组织肉瘤

肉瘤具体指的就是因人体肌肉、结缔组织中的问题引发的恶性肿瘤。肉瘤多出现在人体骨膜、长骨两端、皮肤、皮下等部位。肉瘤多发病于成年人群中，病发后，不仅病情发展迅速、病程短，而且还存在引发病理性骨折、血行转移的严重后果。肉瘤是一种恶性肿瘤的病变，因此这就是一种癌症，对于患者的生命安全有着极大的威胁。

而软组织肉瘤是一类来源于间叶组织异质性很高的实体瘤，发病率约为 4～5 /10万。由于其组织学亚型有50多种，不同亚型遗传特点不同，因此需要针对性的治疗方案。加之恶性程度高、预后差，使其在临床上极为复杂难治，现行治疗方法极为有限。除手术切除外，主要以细胞毒类抗肿瘤药物，一线化疗药物以蒽环类药物和异环磷酰胺为主，但存在多数软组织肉瘤对化疗不敏感的问题，药物治疗进展缓慢。

传统治疗现状

 过去有限的治疗药物

• 2012年，美国FDA批准诺华的帕唑帕尼(Pazopanib)用于已接受过化疗的晚期软组织肉瘤（STS）患者的治疗，但其中并不包括胃肠道间质瘤和脂肪肉瘤。
  

• 2015年，美国FDA批准化疗药Yondelis（trabectedin）用于治疗不可切除的或晚期（转移性）脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，其适应人群是既往接受过蒽环类化疗药物治疗的患者。该药对无进展生存期有显著改善，但是对总生存期没有影响。

• 2016年1月，Halaven（Eribulin）被美国FDA批准用来治疗不可切除的或转移性的脂肪肉瘤。该药是首个改善此病总生存期的药物，用于过去接受过蒽环类药物化疗的患者。是唯一的一种单药化疗药物。

• 2016年10月19日，FDA通过快速审批通道批准礼来公司新药Lartruvo (Olaratumab) 联合多柔比星治疗某些类型的软组织肉瘤（STS）。是自40多年前多柔比星获批以后，FDA批准用于软组织肉瘤初始治疗的首个新疗法。”但在2019年4月25日，由于该药上市后在大型III期ANNOUNCE研究中，无论是在全部治疗人群，还是在平滑肌肉瘤亚组中，均未能显示出生存期获益，礼来宣布将其全球撤市。

另外，瑞戈非尼（II期研究证实可延长PFS）、阿帕替尼（临床试验进行中）以及拉罗替尼（FDA已批准上市，用于NTRK融合患者）也都积极用于软组织肉瘤的临床试验当中。

免疫治疗现状

对于软组织肉瘤的患者，现有可供选择的好的治疗方式少之又少。因此，靶向、免疫药物治疗探索是这类少见肿瘤的重要研究方向。目前化疗和小分子靶向药物是软组织肉瘤治疗中的主力军，但效果及适用类型仍然有限。

免疫治疗方面，国外PD-1/PD-L1药物的上市已经证明了这种针对癌症的治疗方法是目前最有效的手段之一。然而官方所批准的适应症仅局限在PD-1单抗有效率相对较高的肿瘤类型，如非小肺癌、恶黑和霍奇金淋巴瘤。最近几年以K药和O药为代表的PD-1单抗也正在尝试推广到更多的肿瘤治疗中。在国内，拓展适应症之外的瘤种也纷纷开始盲试。

 免疫疗法单药治疗

• SARC028是第一个关于Pembro单抗（K药）单药治疗晚期软组织肉瘤或骨肉瘤患者的安全性和活性的多中心II期临床研究。

• 嘉和生物的杰诺单抗注射液（重组抗PD-1人源化单克隆抗体）治疗复发/转移性/不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤(ASPS)患者II期临床研究已经通过批准，正在进行患者招募。
  

• 除抗PD-1/PD-L1单抗外，还有针对T细胞免疫抑制分子TIM-3、LAG3和BTLA的抑制剂以及关于共刺激分子4-1BB、 CD40、OX40 激动剂的尝试。

• 此外， 还有以NY-ESO-1为靶点的TCR-T免疫细胞治疗肉瘤的尝试。

在免疫疗法单药治疗上，前期的一些尝试或多或少的取得了一些比较好的临床结果，但副作用也是层出不穷。这似乎指向同一个结论：对于软组织肉瘤，免疫疗法的单药治疗效果欠佳。

免疫治疗与传统药物联合治疗

有专家指出，软组织肉瘤中肿瘤免疫原性缺乏可能是造成免疫治疗不敏感的关键机制。通过合适的联合治疗，使冷肿瘤变成热肿瘤，并且选择合适的软组织肉瘤亚型和分子标记物，可能是未来软组织肉瘤免疫治疗的研究方向。

 免疫联合疗法

1. 化疗和免疫治疗联用：

• K药和阿霉素联用；这是肉瘤中进行的第一项免疫联合化疗的研究

• K药联合环磷酰胺（CTX）的节拍化疗

2. 分子靶向药物和免疫治疗联用：

• K药联合阿西替尼治软组织肉瘤，有临床结果显示，其控制率不错，缩小率一般，对腺泡肉瘤的效果最好，其余类型肉瘤，似乎表现一般。
  

• TQB2450(正大天晴PD-L1)联合安罗替尼，临床研究招募中

• SHR-1210（恒瑞PD-1）联合甲磺酸阿帕替尼治疗软组织肉瘤进入II期临床研究

3. 针对不同靶点的免疫治疗药物的联用：

• Nivolumab(O药)联合抗CTLA-4单抗（ipilimumab），在某些肉瘤亚型中表现出有希望的疗效，其安全性与目前可用的治疗方案相当。

• Nivolumab(O药)联合NKTR-214；NKTR-214是一种被称为白细胞介素-2（IL-2）的蛋白质的修饰形式，通常由免疫系统产生。该蛋白质旨在触发免疫系统中的其他细胞攻击癌细胞。

• Atezolizumab（T药）联合CMB305；CMB305是一种能够增强对表达抗原NY-ESO-1的肿瘤细胞的免疫反应的疫苗。

结 语

相比其他药物单一治疗的方案，上述中的部分免疫联合治疗已经表现出可耐受，且持续时间更长，容易为患者所接受的结果，在肉瘤治疗这个领域呈现出了良好的前景。而正大天晴正在将其旗下PD-L1药物与新获批的安罗替尼进行联用的思路，对于治疗方案选择极其有限的肉瘤患者来说是一种极为重要的治疗模式。因此我们有理由相信肉瘤患者治疗局限的历史将会改变！