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<骨肿瘤的种类和不同年龄群体中的发病率> 骨肿瘤是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤。 原发性骨肿瘤主要影响儿童、青少年以及老年患者群体，特定年龄段的发病率，根据组织学类型的不同而异。 常见骨肿瘤包括：骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤。 在儿童和青少年群体中，骨肉瘤是最常见的骨肿瘤，其次是尤文肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤。 在成年人群体中，软骨肉瘤是最常见的，其次是骨肉瘤、脊索瘤、尤文肉瘤以及未分化多形性肉瘤。 <免疫治疗在肿瘤治疗中的作用> 对于骨肿瘤，广泛切除、化疗和放疗已经成为常规治疗方案。然而，尽管采用了这些积极的干预措施，患者的预后并未获得显著改善。 近年来，免疫调节治疗在癌症治疗中引起了广泛关注。这种治疗主要是通过削弱肿瘤细胞在肿瘤微环境中的免疫抑制分子，增强免疫细胞对肿瘤的攻击力。 PD-1、PD-L1和CTLA-4检查点抑制剂，在多种肿瘤中都显示出令人印象深刻的临床效果，例如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌和头颈部肿瘤等。  <PD-1/PD-L1在骨肿瘤中的表达与预后意义> PD-1是一种细胞表面蛋白受体，主要在活化的CD8 + T淋巴细胞，B细胞和自然杀伤细胞（NK）上表达。 PD-L1（B7-H1 、CD274）和 PD-L2（B7-DC 、CD273）通常在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上表达。 PD-1蛋白在T细胞激活期间，通过PD-1 / PD-L1通路，控制肿瘤微环境中的免疫耐受的诱导和维持。 PD-1及其配体PD-L1或PD-L2的结合，能够抑制肿瘤内T细胞的激活，增殖和细胞毒素分泌，从而导致T细胞的抗肿瘤作用降低。 在各类骨肿瘤和软组织肉瘤中，也能观察到PD-1和PD-L1的高表达。这种高表达被认为与较差的预后相关。 01 PD-1/PD-L1抑制剂治疗骨肉瘤 骨肉瘤是儿童群体里最常见的骨肿瘤，也是成人中第二常见的骨肿瘤。 骨肉瘤通常发生于四肢长骨的干骺端。成人骨肉瘤主要是由于一些诱因导致的继发性骨肉瘤，例如佩吉特骨病、骨骼受到辐射、骨梗死或其他良性骨病变等。 在亚洲患者当中，原发性骨肉瘤的发病率较高。 一些研究对骨肉瘤细胞系和肿瘤组织中的PD-L1表达进行了分析。骨肉瘤细胞系的PD-L1表达范围较广，从低到高不等。 根据对人类骨肉瘤组织的分析，23.7％的骨肉瘤高表达PD-L1，50％的骨肉瘤的PD-L1表达水平为中等。 其他研究也发现，骨肉瘤组织中的PD-L1表达水平相对较高（14-75%），较高的PD-L1表达水平与转移、死亡风险和较差的总体生存率显著相关。 另外，在转移肿瘤组织中，特别是在肺转移的病灶中，PD-L1的表达水平较高。相比之下，原发肿瘤组织中的表达水平较低。 临床前的动物模型试验中，已经显示出PD-1和PD-L1阻断疗法治疗骨肉瘤的良好效果。具体来说，在PD-1抗体治疗的人源化小鼠骨肉瘤模型中，与对照相比，肺转移明显减少。 在一项针对晚期骨与软组织肉瘤的抗PD-1免疫疗法（帕博利珠单抗）的2期试验中，22 名骨肉瘤患者中有1名客观缓解。 常见的3级或以上的免疫相关不良事件包括：贫血、淋巴细胞计数减少、活化部分凝血活酶时间延长和血小板计数减少。 其他治疗相关的非致命性严重不良事件包括：肺炎、间质性肾炎和骨骼疼痛。  02 PD-1/PD-L1抑制剂治疗尤文肉瘤 尤文肉瘤是一种恶性骨肿瘤，主要发生在儿童期，发病高峰在15岁。通常发生于下肢、骨盆、上肢和椎骨的骨干部位。 局限性尤文肉瘤的5年生存率为70-80%，但具有盆腔受累、大肿瘤或化疗后肿瘤不完全消退的患者的预后会更差。 90%以上的尤文肉瘤都会发生22号染色体上的EWS基因与11号染色体的FLI1基因易位。 然而，EWS基因还有许多不太容易识别的融合类型，例如ETV1、ERG或EA1F基因等。 这种基因组的不稳定性形成了许多异常的蛋白质产物，可能被免疫系统识别。因此，有可能通过免疫检查点阻断，增强人体的免疫反应。 最近一项研究发现，39%的尤文肉瘤组织中可观察到PD-L1表达，并与治疗反应和临床预后相关。 根据一项对370个尤文肉瘤组织样本进行的免疫组化分析，19.2%的样本表达PD-L1，25.7%的样本表达PD-1。值得注意的是，转移性肿瘤的PD-L1表达显著高于原发肿瘤。 尽管有一些理想的临床前数据，但在很大程度上，PD-1阻断治疗在尤文肉瘤中的临床应用仍未得到探索。 由于尤文肉瘤的基因组具有相当大的不稳定性，可能导致患者对PD-1阻断治疗的反应不同： 在一份病例报告中，一名复发转移性尤文肉瘤患者在接受9个疗程的帕博利珠单抗治疗后，肺转移、椎体和椎旁软组织病变完全消退，且没有出现严重的不良事件。 一项评估了帕博利珠单抗治疗晚期软组织肿瘤和骨肿瘤效果的II期试验中，13名尤文肉瘤患者均未获得客观缓解，其中11名患者病情进展，2名患者病情稳定。 鉴于临床试验的反应不佳，PD-1阻断治疗或许暂无法用于临床试验以外的尤文肉瘤治疗。 03 PD-1/PD-L1抑制剂治疗软骨肉瘤 软骨肉瘤是一种软骨性恶性骨肿瘤，发病率随年龄增长而增加。 经典型软骨肉瘤占所有软骨肉瘤的近90％，大多数为低-中度恶性肿瘤。除了间叶型软骨肉瘤以外，多数软骨肉瘤对化疗和放疗并不敏感。 有研究表明，与健康骨组织和良性骨软骨瘤相比，软骨肉瘤组织中的PD-1表达水平升高。 另外，41%的去分化型软骨肉瘤表达PD-L1，并与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和人类白细胞抗原（HLA）类I的表达相关，但与总生存期无关。 还有研究显示，软骨肉瘤中PD-L1表达与较年轻（<30 岁）、较大肿瘤尺寸（>10 cm）、肿瘤级别更高和复发相关。 总体而言，这些发现表明，对于软骨肉瘤的治疗来说，PD-1阻断疗法可能成为一种有潜力的疗法。 一些临床前研究表明，免疫检查点抑制剂在软骨肉瘤的治疗中具有潜力，但相关的临床研究仍非常有限。目前大部分的数据都来自于多种肿瘤类型的临床试验。 在一项临床试验中，5名接受帕博利珠单抗治疗的软骨肉瘤患者中，有1名出现了明确的治疗反应。 另一项研究显示，一名74岁的去分化型软骨肉瘤患者接受了6周期的纳武单抗治疗后，出现了部分疗效反应。  04 PD-1/PD-L1抑制剂治疗软骨肉瘤 脊索瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤，具有高复发率。发病率为每10万人0.08例，高发年龄60岁左右，仅5%的病例为40岁以下患者。 脊索瘤的常见发病部位为骶骨、颅底和脊柱。这种肿瘤的发病隐匿，经常对重要的神经系统结构造成局部侵袭，给临床上的治疗带来挑战性。 过往研究表明，PD-L1在脊索瘤细胞系中的表达有相当大的变异性。 在一项78个脊索瘤组织样本的分析中发现，94.9%的样本的PD-L1染色呈阳性，并且PD-L1表达与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）升高和肿瘤转移显著相关。 在另一项针对54个脊索瘤组织样本的研究发现，68.5%的样本的PD-1和PD-L1表达均为阳性，其中70.4%在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的PD-1表达为阳性。 多变量分析显示，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的PD-L1表达是无复发生存率和总生存率较差的独立预测因素。 目前，一些临床试验正在评PD-1和PD-L1抑制剂治疗脊索瘤的效果。 除了纳武单抗单药治疗以外。也有临床试验正在研究纳武单抗联合立体定向放疗治疗复发性、转移性或进展性脊索瘤患者的安全性和有效性。 一些双抗联合疗法（CTLA-4和PD-1）治疗脊索瘤的临床试验也正在招募，预计不久之后将会发表临床试验的结果。 文献来源：Thanindratarn, Pichaya, et al. "Advances in immune checkpoint inhibitors for bone sarcoma therapy." Journal of bone oncology 15 (2019): 100221. |
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