当今世界，除了肺癌，乳腺癌已经发展为危害全球女性生命的第二大凶手，根据相关数据表明，12%的女性在其一生中会患乳腺癌，女性乳腺癌死亡率逐年递增；随着早期诊断技术以及人类防范意识的增强，死亡率相对之前有所降低，但仍然无济于事。
在临床上，根据乳腺癌的分子参数，可以分为四大类，包括：luminal A（雌激素受体ER+,孕激素受体PR+,HER2-,Ki67 <14%），luminal B(ER+,PR+,HER2+&Ki67>14% 或 ER+, PR+, HER2+)，HER2阳性(HER2+, ER-, PR-)，三阴性(ER-, PR-, HER2+)。而在乳腺癌患者中有25%~30%表现为HER2阳性，本次小编将着重介绍这一类型的乳腺癌特点及治疗方法。
人表皮生长因子受体2（Humanepidermal growth factor receptor 2 ，HER2/neu）是一种编码人类17号染色体上HER2/neu基因的蛋白，一类分子大小为185KDa，具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，胞外区由4个部分组成，包括具有配体识别能力的配体结合区LD1和LD2，以及给LD提供支架的半胱氨酸富集区CR1和CR2；胞内区包括具有磷酸化位点的催化酪氨酸激酶的结构域TK及羧基尾端CT。(如图1)
图1 HER2蛋白的基本结构
HER2通过多种细胞内分子参与信号转导,其主要下游物质包括丝裂原活化蛋白(MAP)激酶､PI3激酶､C-src､Shc及Grb2等; HER2通过多种细胞内分子参与信号转导,其主要下游物质包括丝裂原活化蛋白(MAP)激酶､PI3激酶､C-src､Shc及Grb2等; HER2介导的另一信号途径为在细胞存活中发挥重要作用的PI-3K/AKT途径｡HER2过表达可激活AKT及核因子-кB(NF-кB)，持续活化的AKT和NF-кB能导致抗凋亡级联反应,使癌细胞产生对TNF-α的抗性,降低宿主对肿瘤的防御能力，破坏细胞过程的动态平衡，导致不受控制的肿瘤生长。（如图2）
图2 HER2信号通路机制
在正常细胞中，HER2在不同细胞过程中和维持HER2蛋白表达水平的稳定中有重要作用，然而由于某些原因导致的过表达HER2基因或者过表达的HER2蛋白，会导致肿瘤的形成及迁移，HER2形成二聚体后，影响细胞的过程，包括抑制细胞自噬以促进细胞迁移，EGFR受体的首选是与HER2形成二聚体，能激活细胞增殖的RAS/Raf/MAPK信号通路及细胞存活的PI3K/Akt 通路，所有过表达的HER2会破坏细胞过程的动态平衡，导致肿瘤不受控制的生长。
目前检测HER2阳性的方法包括：
1. 采用免疫组织化学(IHC)法以检测HER2蛋白过表达
2. 荧光原位杂交(FISH) 法以检测HER2基因拷贝数
3. 酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清HER2 ECD或肿瘤组织P185
ELISA 法是唯一可实时检测HER2状态的方法，也是手术后检测HER2变化的唯一可行的方法。而IHC和FISH是目前病理常规工作中最实用的方法。IHC较FISH成本低，实验操作简单易行,但容易受到组织处理方法，固定时间等影响，其结果判断和解释存在较大的变异，而FISH 具有高度的重复性和可靠性。
乳腺癌的形成及扩展与HER2过表达密切相关，针对HER2研发靶向HER2过表达的治疗药物刻不容缓，目前市面上有四种抗HER2药物，包括单克隆抗体，小分子酪氨酸激酶抑制剂，抗体药物（Antibody–DrugConjugates，ADC）及其他抗HER2药（如图3）。单克隆抗体包括曲妥单抗，帕妥珠单抗等，其分子机制通过与HER2受体结合，阻止HER2二聚体的形成，或者进行免疫应答，抑制HER2的分解，最后破坏下游信号通路；小分子酪氨酸激酶抑制剂包括Lapatinib 拉帕替尼，Afatinib 阿法替尼及Neratinib来那替尼,其通过与HER2胞外酪氨酸激酶结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游信号通路的活性；抗体药物包括赫赛丁等，其作用机制与HER2胞外结构结合形成复合体后，诱发细胞内吞后使药物发挥作用。
图3 HER2+治疗的途径
总而言之，HER2基因是与乳腺癌的生长、侵袭、转移有关的重要癌基因,在未来研究中建立标准化的测定和分析方法，将对其深入研究起推动作用，希望在乳腺癌诊治中能给我们带来的积极作用｡
文献参考：Lv Q,MengZ,Yu Y,Jiang F, Guan D,Liang C,Zhou J,Lu A,Zhang G.MolecularMechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 PositiveBreast Cancer.Int J Mol Sci. 2016 ,17(12).
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