全脑 《Frontiers in Oncology》杂志2018年9月5日在线发表法国Loganadane G, Dhermain F, Louvel G,等撰写的综述《脑放射性坏死：针对非小细胞肺癌患者的目前治疗措施Brain Radiation Necrosis: Current Management With a Focus on Non-small Cell Lung Cancer Patients.》（DOI: 10.3389/fonc.2018.0033）
随着系统性治疗(免疫检查点抑制剂和新一代靶向分子化合物)的进展，转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后的不断得到改善，应更多地关注与治疗相关的长期副作用（secondary effects）的诊断和治疗。脑转移瘤(BM)在非小细胞肺癌的自然病程中经常发生，立体定向放射治疗（SRT）肺癌是一种有效的局部无创治疗方法。然而，立体定向放射治疗（SRT）可能有一些致残的副作用。脑放射性坏死(RN)是主要的极限毒副作用之一，通常发生在治疗后6个月至数年。放射性坏死的诊断本身可能相当具有挑战性，常规影像常难以区分放射性坏死和脑转移瘤的复发。回顾性研究表明，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中放射性坏死（RN）的发生率增加有致瘤驱动突变（oncogenic driver mutations）[表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor ，EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)阳性]的患者，或接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors）治疗的患者，放射性坏死(RN)的发生率会增加。免疫检查点抑制剂对放射性坏死的影响仍然存在争议。放射性坏死（RN）的治疗方法尚未进行过前瞻性的比较。治疗措施中包括随访监测、类固醇激素(corticosteroids)、贝伐单抗(bevacizumab)和局部干预[微创激光间质热消融laser interstitial thermal ablation)或手术]。本综述的目的是特别针对非小细胞肺癌患者，根据最新的文献叙述和讨论可能的放射性坏死的治疗措施选择。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)由于其发病率和特别的脑取向性（tropism），是最常见的脑转移瘤(BM)的来源。系统性治疗的进展，使总体生存期延长和更容易被影像[脑磁共振成像(MRI)]发现，脑转移瘤（BM）的发病率呈上升趋势。靶向治疗有突变的非小细胞肺癌脑转移瘤患者的预后得到改善，最近所提供的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockers，ICI)有希望能延长非突变患者的预后。22%的非小细胞肺癌患者在最初诊断时，可能存在脑转移瘤，大约一半的脑转移瘤患者在患病期间会进展出现脑转移瘤。按分子病理选择分组，如表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌患者的脑转移瘤发生率会较高。脑转移瘤（BM）的主要针对病灶的治疗方案包括手术，立体定向放射治疗(SRT)和全脑放疗(WBRT)。在过去的十年里，立体定向放射治疗（SRT）已经成为对预后条件较好的脑转移瘤数目有限的(<4处)患者进行局灶性治疗的最常用治疗方式。无框架立体定向放射治疗（SRT）以单疗程或多疗程的方式提供“消融”剂量，作为决定性的（definitive ）或术后治疗手段。与神经外科手术相比，局灶的高剂量照射能够治疗到难以手术的部位，多个病变，并具有微创性的优点。在随机试验中，单独使用全脑放疗WBRT或联合立体定向放射治疗SRT，的作用受到了挑战。现在全脑放疗仅限于选择的不适合立体定向放射治疗的多发的脑转移瘤的患者(12,14,15)。因为不利于神经认知功能的副作用的发生率较低，立体定向放射治疗现在通常比全脑放疗更受青睐。有建议提出立体定向放射治疗不联合全脑放疗作为首选（initial）治疗5-10处脑转移瘤是可行的。治疗后1年的局部控制率一般较高(最近的研究中为88%)，立体定向放射治疗一般被认为是具有成本效益的治疗方法。然而，立体定向放射治疗后，出现少见但可能致病的（potentially debilitating）继发性迟发(受照射后3个月至数年)作用，已见报道。最常见的立体定向放射治疗的迟发并发症为放射性脑坏死(RN)。放射性坏死可能在诊断和治疗方面具有挑战性。极其少的研究强调有致癌基因驱动突变的非小细胞肺癌患者更常见出现放射性脑坏死。在这篇综述中，作者旨在叙述和讨论特别针对非小细胞肺癌患者出现放射性脑坏死的目前的认识。病理生物学放射性坏死的病理生理学至今仍难以把握，已经提出过几种假设。与迟发的放射性坏死有关的机制包括血管损伤，免疫介导机制和直接对神经系统的作用。血管损伤的特点是通透性增加和血脑屏障(BBB)的破坏。高剂量局灶放射治疗诱导内皮细胞缺乏，通过酸性神经鞘磷脂酶依赖性凋亡（acid sphingomyelinase-dependent apoptosis）导致血管源性水肿和缺血。组织缺血和血管源性水肿会引起缺氧，导致活性氧自由基（reactive oxygen species）的产生，影响许多细胞功能，引起缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF-1α)增加，。HIF-1α随后提高由星形胶质细胞和内皮细胞分泌的血管内皮细胞生长因子 （vascular endothelial growth factor ，VEGF）。外科手术标本的免疫组织化学检测显示放射性坏死的坏死组织的核心周围活性星形胶质细胞的VEGF水平升高。VEGF增加血管通透性会加剧（exacerbates ）脑水肿。这些数据表明VEGF在放射性坏死及其发展和进展中起关键作用，VEGF得到抑制可以降低血管通透性减轻脑水肿。根据这些观察，抗VEGF治疗已经开始成为临床前实验中测试最多的化合物之一，且是唯一的药物转化为临床疗效用于治疗放射性坏死。免疫系统和坏死周围的（peri-necrotic）炎性反应也与放射性坏死形成有关。免疫细胞的局部浸润会使放射性坏死加剧（aggravates）。VEGF诱导内皮细胞上的粘附蛋白，如ICAM-1，的表达，和在动物模型中触发促炎性反应细胞因子[如:白细胞介素(IL)-1α、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF)-α]。Yoritsune等也在人的放射性坏死标本中发现星形胶质细胞表达趋化因子CXCL12可能吸引CXCR4-表达免疫细胞到坏死周围区域，然后再加重局部缺氧。免疫检查点抑制剂的引入显著改善晚期非小细胞肺癌的治疗前景。由于这些药物具有免疫刺激作用，它们可能会加剧先前存在的炎性反应，从而导致放射性坏死。辐射可导致脑白质坏死和少突胶质细胞髓鞘脱失。在坏死区域的周围，星形胶质细胞，小胶质细胞和少突胶质细胞会产生因子促进细胞因子释放。少突胶质细胞的减少伴不完全神经干细胞或神经母细胞再增殖已见有报道。对人类胚胎干细胞衍生的少突胶质前体细胞移植（oligodendrocyte progenitors transplantation）后的髓鞘再生也随后在临床前模型中进行了评估。通过这些观察结果，除了VEGF的许多其他的药物也在实验环境中进行了测试，但未见报道取得良好的临床效果。脑放射性坏死的临床特点放射性坏死的诊断可能具有挑战性。主要问题是区分放射性坏死RN和局部复发(LR)。当分析放射性坏死的流行病学或预测因素时，需要记住与诊断相关的可能的后续偏倚与诊断困难有关，如下所述。流行病学与预测因素不管既往是否接受过手术切除，临床报告的放射性坏死的发生率约为10%(表1)。然而,在一些研究中，无症状的放射性坏死的发生率较高，可高达25-30%。放射性坏死的累积发生率在立体定向放射治疗SRT后随时间增加而上升。举个例子，在Memorial Sloan Kettering医疗中心的研究中，放射性坏死RN的精算发病率是治疗后6个月时为5.2%，12个月时为17.2%，24个月时为34%。在另一个日本研究中，中位数随访期48.2个月，16名患者在SRT治疗后18个月进行MRI对比增强的扫描需要鉴别。中位数随访33.2个月，12例出现放射副反应(放射影像学疑似或病理证实为放射性坏死)。表1 文献概览 
脑转移瘤文献中引用的与放射性坏死进展相关的预测危险因素以及治疗特点中，主要被接受的是较大的脑转移瘤大小，再次照射，和较高的总的放射治疗剂量。其他标准包括脑转移瘤特点(位置和深度)、放疗参数(单次分割照射剂量高、正常脑实质受照射体积（一般指受照≧12Gy的脑的总的体积剂量)，并同时使用全身系统性治疗(包括免疫检查点抑制剂ICI)已经被提道，但没有系统地进行叙述。在任何病例中，分割治疗(即,以增加放射治疗的分割次数)，或基于脑转移瘤体积使用公式计算最佳个体立体定向放射治疗剂量应得到鼓励以避免出现脑放射性坏死。
一些作者主张非小细胞肺癌患者可能更常见出现放射性坏死(表1)。在有836例(2276个病灶)的非小细胞肺癌患者的队列中，Miller等显示肺腺癌组织学(1年发病率为5.9%对比其他组织学的3.1-3.9%)和间变性淋巴瘤激酶ALK (HR 6.36, p < 0.001)，但非表皮生长因子受体EGFR病变的放射性坏死的发生率增加。在表皮生长因子受体EGFR （阳性）、间变性淋巴瘤激酶ALK （阳性），和ALK/EGFR野生型病变中的1年累积放射性坏死发生率分别为7.6、17.3和3.7%。与传统疗法相比，表皮生长因子受体（EGFR）或者间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂，与放射性坏死的发生无关。另一个研究包括1650例中的699例(42%)接受放射外科治疗的非小细胞肺癌患者，联合或不联合全脑放疗WBRT。患者也接受了包括靶向治疗在内的全身系统性治疗。与其他患者相比，非小细胞肺癌患者同时接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，在治疗后12个月，放射性坏死RN的累积发病率增加(15.6对比6%，p = 0.04)。与只行立体定向放射治疗未行全脑放疗的患者相比(p = 0.45)， 对接受立体定向放射治疗联合全脑放疗（SRT WBRT）治疗的患者中进行了更为具体的观察(p = 0.02)。无论如何应该强调有致癌基因驱动突变的非小细胞肺癌脑转移的患者通常接受更为强化的局部治疗，从而部分能解释存在毒副作用的过度风险。免疫检查点抑制剂ICI对放射性坏死的风险影响是有争议的。缺乏前瞻性数据，大多数回顾性系列包括的是黑色素瘤患者。回顾性立体定向放射治疗研究报道中与未接受免疫检查点抑制剂治疗的患者相比，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者出现有症状的放射性坏死的发生率较高。在接受立体定向放射治疗的480例脑转移瘤患者中（其中289例[61%]为非小细胞肺癌患者，115例(24%)接受了抗pd1 (纳武单抗nivolumab 或派姆单抗pembrolizumab)或与抗细胞毒性T淋巴细胞相关的蛋白4(伊匹单抗ipilimumab)。使用免疫检查点抑制剂ICI治疗的患者在调整肿瘤类型后症状性放射性坏死的发生率明显增高(HR: 2.6;p = 0.004)。然而，使用伊匹单抗ipilimumab治疗黑色素瘤患者出现神经毒性的风险最高。其他回顾性研究中重点关注非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移瘤患者受颅脑放疗联合免疫检查点抑制剂的治疗结果，没有报告放射性坏死的发生率增加。然而，需要强调使用免疫检查点抑制剂ICI出现假性进展，很难与放射性坏死或脑转移瘤进展鉴别。诊断放射性坏死中的挑战放射影像学改变(I级，约50%)与有症状的放射性坏死(II-IV级)应予区分。，对有症状的放射性坏死可能需要进行干预，而对放射影像学改变进行简单的监视就足够了。出现症状取决于病灶的位置，但通常明显出现局灶性神经体征和症状与脑水肿相关。主要的困难是区分放射性坏死和局部复发。组织学确诊是金标准。一个最近的研究中，脑转移瘤患者MRI影像上怀疑放射性坏死或局部复发，34例进行活检手术的患者中包括11例(31%)肺癌患者。大多数活检(24/35;69%)显示只存在放射性坏死, 放射性坏死组从接受SRT治疗的时间到接受活检手术的时间明显较长(>9个月)(p = 0.004)，而局部复发似乎要比放射性坏死更早出现。在另一方面，脑组织活检是侵袭性的，可能无法对所有的患者。因为病变的异质多样性，放射性坏死中混杂有放射后残留的肿瘤细胞，其生存能力无法确定，标本检测中会忽略，脑标本的组织病理学解释也可能也面临挑战。也有及一些作者提出，只有切除病灶才能确定病灶真正的组织学性质。更常见的是，会使用非侵袭性得(临床和放射影像学)标准，但是放射性坏死和肿瘤可能特别具有挑战性。在大多数情况下，传统的MRI显示对比增强的肿块病变伴有重要坏死和毗邻最初的的脑转移瘤部位出现反应性脑水肿。“T1 / T2不匹配”，（在与T1对比增强的残留病灶对比时，T2序列可见较大肿块病变，)可能有倾向于放射性坏死。动态(灌注perfusionand和弥散加权diffusion-weighted)MRI(图1)和MRI波谱成像(MRS)已广泛应用于评估鉴别放射性坏死和局部复发。动态的磁敏感对比增强(DSCE) MR灌注降低了参数，例如相对脑血容量(rCBV)和相对峰值高度(rPH)或信号强度恢复百分比(PSR)的增加与放射性坏死相关。在弥散加权MR，扩散加权成像(DWI)信号降低，表观弥散系数(ADC)图值增加反映肿瘤控制。磁共振波谱MRS是分析技术可以用来在组织特征方面补充MRI。磁共振波谱显示低脂质峰或高胆碱-肌酸比和高胆碱-N-乙酰天冬氨酸(NAA)比提示肿瘤复发。关于正电子发射断层成像(PET)，各种示踪剂的低摄取[氟代脱氧葡萄糖(FDG)，蛋氨酸，氟苯丙氨酸(Fdopa)，氟代乙基-L-络氨酸，氟二羟基苯丙氨酸，氟胆碱或铊-氯化锂-201单光子发射计算机断层成像（SPECT） 提示坏死。氟代脱氧葡萄糖（FDG）是最常用的研究性示踪剂，但特异性较低，并且应该使用双重动态MRI/PET。总之，这些影像学研究强调诊断放射性坏的困难性。最后，类固醇激素的有益作用也被纳入诊断策略，根据现有提出的方案中的叙述，可以应用来诊断和治疗放射性坏死。
图1所示。一名66岁男性，有非突变非小细胞肺癌脑转移瘤史，接受手术切除及术后立体定向放射治疗（SRT）。(A)SRT后13个月轴向T2w FLAIR序列显示治疗区域周围出现高信号。(B) T1w对比序列显示在治疗区域内出现不均匀的环形增强。(C) 在增强边缘内DWI显示低信号，ADC增高(未显示)。(D)动态磁敏感对比增强灌注加权成像显示低的过度灌注，相对脑血容量为1.5，提示无肿瘤复发。手术切除证实脑放射性坏死的诊断。放射性坏死的治疗方案放射性坏死RN通常可以在不使用干预措施的情况下进行保守治疗。对有症状的患者，中等剂量的糖皮质激素通过减少脑水肿可引起症状迅速改善。皮质类固醇随后也可以逐渐减少。如果治疗不充分，放射性坏死的治疗中还包含VEGF抑制剂或激光间质热消融疗法(LITT)。最终，对于耐受其他治疗的患者就需要靠手术治疗，并/或获得一个明确的诊断，如果怀疑局部复发。在某些病例报道中也介绍了其他治疗方法(抗凝治疗，抗血小板治疗，和高压氧治疗)，但可能目前并不推荐。VEGF抑制剂如前所述，VEGF在放射性坏死的发病机制中起着关键作用。贝伐单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体，而且对于放射性坏死只做过一个小的前瞻性试验进行了前瞻性评估。14名患者随机按为1比1接受4个周期的静脉注射(IV)贝伐单抗治疗剂量为7.5 mg/kg /每 3周，而对照组使用静脉注射生理盐水（saline）安慰剂。主要终点是在MRI (T2 FLAIR图像)上，从基线到治疗后6周的第一次评估脑水肿体积变化。值得注意的是，没有脑转移瘤患者包括在研究内，而仅是先前接受放疗照射的原发性中枢神经系统或头颈部肿瘤患者。允许交叉，样本量估计为16例。贝伐单抗组的7例患者手臂FLATR序列上脑水肿体积减少，临床得到改善；而安慰剂组患者显示T2加权FLAIR的脑水肿体积增加(−59%对比 14%%;p = 0.01)。同样，接受贝伐单抗治疗的患者中，T1加权钆剂增强中位数减低(−63%对比 17%;p = 0.006)，以及内皮细胞传输常数(K-trans，K传输常数;毛细管渗透率的测量方法，在磁共振的动态对比增强DCE中;−99%对比 49%;p = 0.02)。11例患者中的6例接受贝伐珠单抗的患者出现不良副反应，其中3例出现严重的不良副反应:1例吸入性肺炎，1例继发于深静脉血栓形成和上矢状窦血栓形成的肺部栓塞。其他回顾性研究也报道贝伐单抗的临床疗效，包括减少在类固醇激素的用量。尽管如此，这些有希望的结果应该适当低调对待。不要忘记贝伐单抗对非小细胞肺癌患者有某种活性，尤其是要知道在很大一部分病例中，局部复发和放射性坏死是相互联系的。其中也观察到放射性坏死的发展。在271例患者中的24例(9%)患者接受立体定向放射治疗SRT同时联合贝伐单抗。贝伐单抗停药后已有报道症状可能出现恶化，放射性坏死复发。在一项研究中，包括大多数为(14例中的11例;占79%)来自原发肺癌的脑转移瘤患者，14例中的13例(92.9%)临床改善，但贝伐单抗停药后，13例患者中的10例治疗有效的患者(76.9%)表现为脑坏死复发。贝伐单抗是一种很有希望的放射性坏死的治疗方案，需要在更大的前瞻性研究中得到验证。侵袭性的干预措施激光间质热消融疗法（LITT）是一种立体定向引导的微创消融技术通过生成高温术，导致组织凝固坏死，血管新生根除和细胞凋亡。应用MRI引导的激光间质热消融疗法可以控制准确的针对治疗，并让周围的正常组织得到保护。激光间质热消融疗法LITT已经被运用在神经病学的几种情况，包括放射性坏死。大多数可用的数据都来自较小的回顾性研究。Rao等报道MRI引导的LITT的结果。15例NSCLC患者中的12例(80%)患者接受SRT治疗脑转移瘤后，怀疑出现放射性坏死或局部复发。平均而言，病灶大小测量为3.7厘米。作者能够在每次治疗中执行3.3消融，消融时间共7.5分钟。局部控制程度很高(76%)，中位随访6个月，采取上述治疗后，有2名患者术后6周和18周复发。最大组的研究来自亚利桑那大学，发生于18例原发性脑瘤和7例脑转移瘤治疗后，25例患者疑似出现放射性坏死。脑转移瘤患者无进展生存期和总体生存期分别为11.4个月和55.9个月。生活质量分析显示12个月的精神健康及活力有改善。这项技术的其中一个优点是治疗前可以进行活检以确认放射性坏死的诊断。此外，考虑到其他治疗方式的有效性和副反应作用(如:再程照射)，激光间质热消融治疗（LITT）是局部复发的合理治疗方式。手术可使病理得到证实，并迅速缓解占位效应和脑水肿。出现放射性坏死的15例患者，14例患者通过手术神经症状得到改善。占50%的接受手术的患者在组织学上确认存在完全的放射性坏死。在作者提出的方案中，患者脑水肿体积明显增加出现占位效应，或尽管进行类固醇激素治疗仍出现症状的患者，应接受手术。另一项手术治疗放射性坏死的患者的研究中报道，9例患者类固醇剂量减少，4例表现状态得分改善，4例状态稳定，3例状态恶。4例神经功能障碍得到改善，4例病情稳定。尽管如此,2例出现神经功能障碍加重，1例出现新的神经功能障碍。这项研究强调外科手术切除放射性坏死有潜在的并发症的风险，并建议对药物治疗失败的有症状的患者暂不手术。展望和结尾评论新一代的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可能会改变晚期的有突变的非小细胞肺癌患者的治疗顺序。在回顾性研究中，延迟放疗(立体定向放射治疗SRT或全脑放疗WBRT)通常与致癌驱动基因突变的患者的生存率较低有关。然而，与（姑息性治疗）标准护理相比，新一代的酪氨酸激酶抑制剂TKI，例如一线治疗药物艾乐替尼（alectinib）(ALK 患者)和甲磺酸奥希替尼（osimertinib）(EGFR突变的患者)提供了更好的颅内控制。随着免疫检查点抑制剂（ICI）的使用增加，可能会导致应用立体定向放射治疗的数量减少，从而改变非小细胞肺癌患者出现放射性脑坏死的频率。此外，非小细胞肺癌患者突变的患者可能是由于肿瘤生物学特点或使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）而导致放射性脑坏死的发生率增加，但这仍然有待证实。一项正在MD Andeson 进行的随机II期试验(BeSt Trial;Alliance A221208; NCT02490878)研究是否增加贝伐珠单抗（bevacizumab）(每日10mg /kg静脉注射，第1天和第15天，4个周期)到标准的皮质类固醇治疗中，可以导致更大程度的改善放射性脑坏死的症状(主要终点:到第8周放射性脑坏死患者报告治疗结果)。包括一百三十例患者符合纳入标准，包含放射性坏死磁敏感灌注成像参数(高信号强度恢复百分比 PSR和低组织灌注量rCBV)。另一个法国多中心前瞻性试验(CV-METANEC;NCT02636634)最近已经完成。试验比较[18-氟代乙基-酪氨酸(18-Fluoro-Ethyl-Tyrosine)]FET-PET和磁共振波谱与立体定向放射治疗后4个月有活跃持续的不断增大的脑损伤的接受活检的患者组织学结果作比较。研究的结果应有助于鉴别立体定向放射治疗后的放射性脑坏死和局部复发，帮助指导临床医生为患者选择合适的治疗方案。
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