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肿瘤细胞能量代谢（二）： 前 言 来自：丁香园 2014-11-04 （有删减） “肿瘤发病的最初原因是正常细胞的氧化呼吸被糖类物质发酵所取代。正常情况下，所有人体细胞均是专性好氧细胞，而部分肿瘤细胞却是厌氧细胞。” 1966年诺贝尔奖会议上，Otto Warburg将其理论简述为“肿瘤是一种代谢疾病”。如今的抗肿瘤药物研究已经被“个体化治疗”主导，旨在寻找可以抑制肿瘤细胞增殖相关特异性分子活性的药物。随着人类染色体测序工作和特定肿瘤遗传易感基因鉴定工作的开展，已经发现了多种靶向特定突变基因或基因产物的药物。 由于特定基因簇或基因突变并不是所有类型肿瘤发生所必需的，所以有必要寻找特定的生物标记，以便确定哪些患者可以在治疗中获益。然而，如果恶性肿瘤正如Warburg所描述的那样“肿瘤是线粒体功能障碍的结果”，那么ATP合成受阻会造成发酵的补偿性增加，因此肿瘤就是一种由能量失衡触发的疾病。 这种从代谢方面的看法与当前的主流观点相悖，主流观点认为多基因突变是不同类型疾病发生的基础。按照Warburg的思路，基因突变只是肿瘤发生“犯罪现场”的“旁观者”，反而“真正的罪犯”发酵却逃脱法网，但是Warburg并没有验证这种分析方式的真实性。 简而言之，不可逆的线粒体功能障碍触发了一系列的基因突变连锁反应，这在很大程度上促进了“第二个最佳”ATP产生方式-糖酵解的进行。的确，通常将基因突变当做肿瘤发生的最初原因，不过基因突变可能是代谢和能量失衡的结果或补偿性反应。 延伸开来，尽管Warburg没有直说HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR基因突变或过表达直接或间接地促进了糖酵解代谢，但是基因突变可能在肿瘤发生中扮演了“第二大角色”而非“内奸角色”。因为HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR等因子在糖酵解代谢中发挥重要作用。 缺氧环境下，肿瘤细胞选择开启糖酵解代谢并上调促血管新生因子表达，最终促肿瘤发生和转移，一个基于ATP来源而非氧化磷酸化的恶性循环最终形成。有趣的是，有些肿瘤处于常氧状态仍可能选择糖酵解代谢以便获得更多的能量通货ATP，这在某种程度上触发一种恶性肿瘤表型。 从治疗层面出发，曾经那个所谓的靶向抑制剂伊马替尼(imatinib)在临床应用中却偏离了它原先设定的靶点葡萄糖转运体-1(GLUT-1)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)，于是也失去了干扰细胞能量代谢的能力，可见个体化基因医学的发展并没有提供有效的抗肿瘤策略。 此外，Seyfried等多位科学家认为任何一个“反向理论”，例如Warburg效应，一旦偏离当前主流研究的基因-中心框架，不可避免沦为边缘科学。靶向肿瘤能量代谢抗肿瘤药物研发过程已彻底演变为分子水平“猎巫行动”。 细胞ATP来源：氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢、自噬、糖酵解。ATP用途：维持离子梯度、糖异生、维持细胞氧化还原、维持细胞膜完整性、细胞新陈代谢、信号转导、遗传和表观遗传表达 肿瘤就像一条九头蛇，某条信号通路一旦受到抑制，新的替代性信号通路就会出现。只要细胞内的能量充足，新的通路就可能激活，哪怕是一条“性价比极低”的通路。按照逻辑极端方式分析，个体化用药类似于一种基因药理学领域的“打地鼠”游戏，一个致瘤基因突变受到抑制，另一个致瘤基因就“蹦出来了”。 这里有个前提，个体化用药策略的理论基础是“基因突变是肿瘤发生过程的核心”。从另一个逻辑极端分析，HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR基因的过表达或功能异常可能是细胞能量产生的必需分子，这表明基因突变可能是肿瘤发生的结果而非原因。 科学家应该追踪肿瘤细胞能量通货ATP的来源，因为肿瘤细胞的“资金来源”似乎只有一个不稳定的单一途径。这条途径容易受到其他需求冲击或供给冲击的影响。 过度的ATP缺乏会导致Na+-K+-ATP酶依赖性离子泵功能障碍，破坏细胞内离子稳态平衡，最终诱发细胞水肿和死亡。18F-FDG PET/CT扫描结果显示肿瘤细胞摄入大量的葡萄糖，这在一定程度上验证这一观点：肿瘤细胞过度依赖葡萄糖和糖酵解代谢。 除了对糖酵解的依赖外，肿瘤细胞也需要谷氨酰胺。和葡萄糖一样，谷氨酰胺也是一种回补物质，它可以为Krebs循环(Krebs Cycle，三羧酸循环)提供草酰乙酸等能源性前体物质。 由于糖酵解和谷氨酰胺代谢(glutaminolysis)提升了细胞内的碳通量，造成Krebs循环前体中间物的聚集，从而激活另一条代谢通路磷酸戊糖途径(Pentose Phosphate Pathway)。 磷酸戊糖途径可以产生大量NADPH，这可以还原谷胱甘肽的，从而缓解细胞内的氧化应激水平。此外，磷酸戊糖途径可以产生大量核糖-5-磷酸，后者是核酸生物合成必需的构件分子。 肿瘤细胞的ATP来源：氧化磷酸化、糖酵解、谷氨酰胺代谢、自噬。ATP用途：细胞存活、细胞增殖、细胞防御/适应。 面对化疗和放疗所带来的遗传毒性应激，肿瘤需要适应这种环境并开启自我防御机制，其中包括药物外排、DNA损伤修复、生存相关基因表达上调、抗凋亡和胞内存活信号通路激活，这一系列生命活动均需要大量的持续的ATP供给。 上述任何一种适应/防御策略均需要与ATP产生相关通路交联，例如有氧糖酵解/谷氨酰胺代谢/磷酸戊糖途径。然而，这些代谢通路的产能效率远低于氧化磷酸化。如果ATP需求大于了供给，就会出现一种“能量赤字”，此时肿瘤会有三种应对策略：提升ATP产量、通过自噬 “补给”ATP产生或降低ATP消耗。 随着ATP供给的减少，多种细胞活动受到限制，例如由ATP依赖性多药耐药泵介导的药物外排、p53等肿瘤抑制基因的表观遗传沉默。Chen等研究发现，能量限制模拟剂(2-deoxyglucose和3-bromopryuvate)可以重新激活沉默的KLF6肿瘤抑制基因。 Zhou等研究发现，药物耐受性肿瘤细胞在ATP耗尽的情况下化疗敏感性升高，而药物敏感性肿瘤细胞在外源ATP补给的请款下化疗耐药性升高。相比正常组织细胞，肿瘤细胞需要更多的ATP，但是肿瘤细胞在能量来源切换方面的灵活性很差。因此，通过抑制糖酵解降低ATP水平可以选择性杀死肿瘤细胞 这就造成了“生存重于生长”，以及获得性耐受。这种策略与Warburg效应一样，成为了肿瘤治疗的统一标准，也是肿瘤治疗策略转变的基础和理由。然而，肿瘤治疗策略研究不应该仅仅局限于代谢本身，而应该从总的ATP和NADH产生角度开展。 并非一种达尔文优势，肿瘤对发酵的依赖可能仅是能量供给不足情况之下的无奈之举，相比正常组织，这是一种竞争性劣势。因此，可以将肿瘤的这个缺点应用于治疗层面，特别是用于提升化疗敏感性。 先前的肿瘤化疗策略往往因为化疗敏感性低而失败，如今有了可以升高肿瘤化疗敏感性的方法，肿瘤治疗也就变成了慢性的可治愈性的疾病，而且可以在锝99m (99mTc) -甲氧基异丁基异腈(sestamibi)扫描仪下成像。 甲氧基异丁基异腈是ATP依赖性p-糖蛋白泵(Pgp，由MDR-1基因编码)的底物，这种放射性核素显像剂可以检测Pgp的抑制情况，从而反映肿瘤相对于基线水平的化疗敏感性。按照这种显像方法，“跟着ATP走”的任务就可以顺利完成。 |
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