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肿瘤细胞能量代谢（四）： 磷酸戊糖途径 来自：丁香园 2014-11-04 （有删减） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)是肿瘤细胞内主要的抗氧化酶，它可以维持谷胱甘肽(GSH)水平以免细胞遭受ROS损伤。谷胱甘肽活性池的再生情况视NADPH的还原力而定，肿瘤细胞需要保持很高的还原性谷胱甘肽水平以便保护细胞免受ROS的毒性作用。 因此，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制可能会产生灾难性影响，ROS水平失控，从而促进细胞死亡。尽管早在1960年有报道称类固醇可以抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，然而处于抗肿瘤研究中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂的数量并不是很多。 到目前为止，大多数的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂主要是类固醇，包括内源性脱氢表雄酮(DHEA)和儿茶素没食子酸盐(catechin gallates)。如图8所示，6-氨基烟酰胺(6-aminonicotinamide)和海藻天然产物溴苯酚(bromophenols)也是选择性和可逆性的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂。 随着葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在抗肿瘤治疗中的重要性日益升高，研究工作的重点已经转移到如何寻找更加有效的DHEA类似物上。肿瘤细胞的多药耐药性(MDR)形成与药物外排泵的激活相关。 研究发现，多柔比星耐药性结直肠癌细胞的药物外排泵MRP1和MRP2表达水平上调与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性增加、磷酸戊糖途径水平升高和细胞内谷胱甘肽水平升高相关。 这些数据表明，抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶可以使肿瘤细胞的药物外排泵失活，从而升高HT-29DX细胞对多柔比星的敏感性。 RRx-001 可以抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和DNA甲基转移酶活性，是一类结构新颖的抗肿瘤化合物，目前已经进入临床实验一期阶段。RRx-001是一种亲电体，可以与谷胱甘肽和脱氧血红蛋白的亲核硫醇基团结合。 RRx-001的抗肿瘤活性机制可能与肿瘤细胞中的活性氧和活性氮水平升高有关(reactive oxygen and nitrogen species，RONS)。半胱氨酸依赖性酶对氧化修饰/损伤特别敏感，它活性部位的半胱氨酸残基是催化反应所需的，因此可以通过活性氧调控实现对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的抑制。 RRx-001是一种强有力的和选择性很高的肿瘤细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂，在RRx-001所产生的氧化迸发情况下肿瘤细胞敏感性更高。同样，RRx-001也可以通过活性氧抑制丙酮酸激酶M2的活性。 在一期临床试验阶段，25位晚期转移性肿瘤患者在接受RRx-001预处理后，病情显著改善且没有显著的系统毒性，这表明RRx-001对肿瘤细胞的毒性更强。ATP水平是反映化疗耐药性药物的关键决定因素，研究发现RRx-001可以增强后续化疗的疗效，其中包括4位结直肠癌患者和1位非小细胞肺癌患者。 这个研究结果可能与先前的假设“化疗耐药性是不可逆的”相悖，恢复敏感性(resensitization)可能是一种新的癌症治疗方法。 |
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