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肿瘤细胞能量代谢（七）： 结 论 来自：丁香园 2014-11-04 （有删减） 不管是犯罪组织还是恐怖分子，它们都需要依赖资金支持来开展犯罪行为，资金来源正是执法机关打击和瓦解这些犯罪组织的切入点。同样，ATP和NADH作为细胞的能量和氧化还原通货，在肿瘤发生、发展和侵袭转移中起了重要作用，这正是肿瘤的致命弱点。 犯罪组织有能力进行多元化投资，当一个账户冻结时他们可以启用其他账户的资金。和犯罪组织不同，肿瘤ATP 的“生产商”糖酵解/谷氨酰胺代谢产能效率极低；此外，不适居留的缺氧和酸性微环境却恰巧赋予肿瘤细胞化疗耐药性，还迫使它们提升糖酵解水平以弥补氧化磷酸化带来的能量损失。 肿瘤似乎受到了能源“诅咒”，结果使得肿瘤代谢十分脆弱不堪。要想具有持久的获得性耐药性，就必须匹配相应的供给和需求环境。一旦肿瘤细胞内的ATP供给不足，产能效率低就变成了十足的致命点，这会进一步加剧细胞内的“饥饿”环境。 和其他疾病一样，肿瘤治疗也是基于个体基因突变差异进行的。不过，在开展个体化治疗时，我们不能忽略能量限制这个治疗思路。按照目的论的思维方式，肿瘤细胞的存在理由是生存，这需要快速的大量的ATP供给以满足细胞能量需求、生物合成需要、以及维护细胞内的氧化还原状态。 经典的致瘤信号通路一般和代谢通路交联，例如PI3K/AKT和mTOR通路，这直接或间接地促进了生物合成和细胞增殖，最终产生了一个新概念：信号通路抑制和能量限制联合治疗策略。 微观经济学认为，如果特定资源的总需求超过供应，短缺问题接踵而至，如果短缺是普遍性的和慢性的，那么连带后果会在整个经济体系蔓延。同样，如果细胞内的ATP水平由于药物作用或食物控制而短缺不足，所产生的能量压力迫使肿瘤细胞将ATP重新分配到最需要的地方，例如生存。 这个重新分配会导致其他能量密集型的细胞活动受阻，例如ATP驱动型药物外排泵或肿瘤抑制基因的表观遗传沉默。抑制这些能量密集型的细胞活动，可以提升肿瘤细胞的化疗和放疗敏感性。基于这个原因，也就是本文的主要论点，能量限制是在治疗上是一种可行的策略，特别是当与其他治疗方式联合开展时。 赋予先前那些耐药性肿瘤细胞新的化疗敏感性，这可能会给肿瘤治疗带来几何形的变化，从线性连续疗法到环线放疗/化疗重新介入的变化，这可能会显著改善肿瘤患者的总体存活率，将癌症变成一种普通的慢性病。 理想情况下，联合治疗和非重叠疗法可能包括用药物抑制糖酵解、磷酸戊糖途径、谷氨酰胺代谢、自噬和非化疗策略(如维拉帕米，可以加剧能量密集型MDR-介导ATP的周转)，上述多种策略均直接靶向于ATP产生，这样将产生最佳且最有效的治疗结果。 ATP是支点，整个肿瘤“经济系统”围绕这个支点运转。抗能量治疗策略作为一根杠杆，可能会撬动肿瘤这个“经济系统”，归一化如今的肿瘤治疗策略。 |
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