|
一线或后线免疫治疗给许多晚期甚至中晚期癌症患者带来了希望，但仍有很多患者接受免疫治疗有效率低，难以从免疫治疗中获益，甚至出现了超进展或者严重的毒副作用，如何避免或减轻毒性、提高临床治疗有效率，已然成为当下研究的一大热点。在免疫治疗大火的今天，臻和（北京）科技有限公司有幸邀请到哈医大二院邢丽娜主任，阐述如何优化免疫治疗。 专家介绍 免疫治疗失败的原因 免疫治疗是指通过免疫系统对抗肿瘤的一种治疗方式。肿瘤细胞为了躲避免疫系统的攻击，会克隆进化或者从多个方面产生免疫逃逸，例如肿瘤内在的抗原性缺失（缺乏免疫原性的抗原、抗原递呈机制破坏）、免疫原性低（俗称的冷肿瘤等）、以及肿瘤所处的免疫抑制微环境（如调节性T细胞Tregs, 骨髓来源的抑制细胞MDSC、myeloid cells, 抑制性细胞因子cytokines等），还有患者本身免疫特性（免疫细胞数量、功能等），综合衡量患者是否适合免疫治疗最终的疗效的有效发挥。 Liu D et al, Am J Clin Dermatol. 2019; 20（1）:41-54 免疫治疗的优化 理解了免疫治疗失败的原因之后才可能针对性地优化免疫治疗。如何才能优化免疫治疗真正实现增强免疫效果并且减轻毒性呢？ 一 CAB-CTLA4(BA3071)可减少免疫治疗相关毒性 CTLA-4抑制剂常因毒副作用较大而难以在患者中推广使用，在特定条件下有生物活性的CAB（Conditionally Active Biologic）平台可带来降毒可能。BA3071是一个CAB-CTLA-4单抗，CABs在保证有效性的基础上，减少了CTLA4激活的正常组织中的CD4效应T细胞，大大降低了毒副作用。临床前的研究已经验证了BA3071的有效性，BA3071作用下外周血T细胞激活活性较低甚至没有。与纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗(Ipilimumab)相比，Nivolumab联合CABs毒性大大降低。 2019 AACR Annual Meeting 二 双免疫药物联合治疗 双免疫药物联合治疗可能是解决黑色素瘤有神经症状脑转移患者这个临床难题的有效途径。这类患者对单药免疫治疗的ORR仅为6%左右，而2017年发表于柳叶刀杂志的一篇文章报道了达拉菲尼(Dabrafenib)联合曲美替尼(Trametinib)治疗，ORR高达59%。而且，刚刚结束的ASCO大会上首次公布了CheckMate204研究结果：Nivolumab+Ipilimumab用于有症状脑转移黑色素瘤患者，安全性好且表现较好的抗肿瘤活性。 2.1 实验设计 这项II期临床试验纳入了可测量病灶≥1个，0.5-3.0 cm未经照射的脑转移黑色素瘤患者，接受Nivolumab(1mg/kg）+Ipilimumab(3mg/kg，Q3W×4），然后接受Nivolumab（3mg/kg，Q2W）直至疾病进展或毒性不耐受。主要终点是颅内临床受益率（CBR; CR+PR+SD≥6个月）。 2.2 研究结果 如下图所示，接受免疫联合治疗的患者中位随访时间5.2个月时，2例完全响应CR，2例部分响应PR，颅内ORR和CBR均为22.2％，再次证实了双免疫联合治疗是增加患者获益的有效方案。就安全性来说，16/89出现了治疗相关的不良反应，3/4级不良事件发生率为17.8%，其中16.7%出现神经系统相关不良反应。 2019 ASCO Annual Meeting abstract 9501 三 ENT联合Pembrolizumab治疗经PD-1抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者 PD-1单药治疗失败后的黑色素瘤患者该如何选择呢？Entinostat(ENT)是口服的选择性组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，可降低MDSCs和Treg细胞的数量和功能，与PD1抑制剂有协同作用。ENCORE-601 II 期临床结果显示在PD-1/CTLA-4抑制剂治疗后进展、治疗策略有限的情况下，ENT联合帕姆单抗（Pembrolizumab）显示出显著的抗肿瘤活性， ORR 19%，中位缓解时间mDOR 13个月 ，且耐受性好。 2019 AACR Annual Meeting 四 CD40激动剂（APX005M）/Gem /NP/PD1单抗治疗初治转移性胰腺导管腺癌 胰腺癌目前治疗方式有限，生存期最短，被称为“万癌之王”。由于胰腺癌较低的免疫原性使得免疫治疗难以发挥作用, 甚至免疫联合标准化疗的疗效甚至不如标准化疗。APX005M是一种CD40 单克隆抗体，可激活抗原递呈细胞，临床前数据表明Gem/NP/CD40激动剂依赖于T细胞的存在，杀伤肿瘤。那APX005M/Gem/NP/Nivo治疗初治转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的效果如何呢，我们来一探究竟。 4.1试验结果 4.1.1安全性 如下图所示，≥20% 患者出现3/4级不良反应（N=30）,其中20例出现淋巴细胞计数减少（66.7%），12例中性粒细胞减少（40.0%），10例贫血（33.3%），8例疲劳（26.7%），7例天冬氨酸转氨酶增加（23.3%），6例白细胞减少（20.0%）等。 3/4级治疗相关不良反应 4.1.2有效性 APX005M/Gem/NP/Nivo联合治疗患者总体响应较好,13/24例患者PR，24例经剂量限制毒性（Dose limited toxicity，DLT）评价的亚组ORR为54.2%（95Cl:32.8-74.4）；30例安全性评价的亚组ORR为46.7%（95% Cl :28.3-65.7）。0.3mg/kg APX005M被选做II 期临床实验的APX005M浓度，该联合治疗的II期临床试验仍在招募，期待着能给胰腺癌患者带来更大的喜讯。 总体响应(Overall Response, OR)（RECIST 1.1） 2019 AACR Annual Meeting 五 TGF-β & PDL1双特异抗体治疗HPV相关恶性肿瘤 人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus ，HPV)常引发宫颈癌、口咽癌、肛门癌等恶性肿瘤，发病率较高，传统化疗效果有限。基于HPV感染的头颈部鳞癌中PDL1表达水平通常较高，FDA已经批准Nivolumab 和Pembrolizumab用于头颈部鳞癌的治疗，且批准Pembrolizumab用于PDL1阳性的转移宫颈癌的治疗，但疗效还不理想。其中，PD-1抑制剂在宫颈癌、肛门癌中，ORR仅在13-24%，如何提高免疫治疗在HPV相关的肿瘤中的效果还有待研究。 TGF-β促进肿瘤的生长、进展、转移及治疗抗性，不难推测TGF-β途径可能在HPV相关的肿瘤中起着关键作用。M7824是一个生物功能融合蛋白，同时靶向TGF-β和PD-L1，在许多实体瘤中持久应答，包括头颈部鳞癌和宫颈癌。那么，TGF-β和PD-L1双特异抗体在HPV相关的肿瘤患者中疗效到底如何呢？ 2019 AACR abstract 7829 5.1 试验设计 这是一项全球的、开放标签的I期临床试验（NCT02517398），分为2个阶段如下图所示，共纳入43例HPV相关肿瘤（宫颈癌、肛门癌、头颈部鳞癌）的患者，其中36例已经证实HPV阳性的肿瘤。所有的肛门癌和头颈部鳞癌患者都是HPV阳性的，18/25宫颈癌患者证实HPV阳性。 5.2 试验结果 M7824给HPV相关的肿瘤患者带来了显著的临床获益，同时，m7824治疗HPV相关的肿瘤毒性可控且耐受性良好，不良反应发生率和PD-1单抗相似，7例患者（16.3%）因治疗相关的不良反应而终止治疗，一例4级不良反应（低钾血症）。 5.2.1应答率高-患者应答率明显优于单用PD1/PD-L1抑制剂，整个临床应答率达到了34.9%，ORR 27.9%，其中HPV阳性的应答率高达38.9%，而ORR为30.6%。 2019 AACR abstract 7829 5.2.2应答时间持久-大多数患者持续应答时间2-25个月，中位持续缓解时间（Median duration of remission，mDoR）未达到，其中4例DOR超过18个月，11/15的患者到截止日期还在持续应答（如下图）。 2019 AACR Annual Meeting 专家点评 免疫治疗近年来大受追捧，但不容忽视获益人群有限，毒副作用高等问题。免疫治疗效果的发挥是多个因素综合作用的结果，在“天时地利”的情况下免疫治疗仍会失败。如何改善或优化免疫治疗成为大势所趋。通过免疫治疗联合免疫药物、免疫激动剂-CD40激动剂、表观抑制剂-组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、作用于TGF-β和PD-L1两个特异性靶标M7824等药物，改善肿瘤免疫微环境，降低免疫治疗相关毒性，提高临床有效率，最终达到优化免疫治疗，探索肿瘤治疗新模式。但目前，我们不清楚对这些药物联合或优化的具体作用机制，多个研究仅限于临床前模型结果，仍需要大样本临床试验进一步验证。 参考文献
臻和科技 臻和科技自2014年创立以来，集研发、生产、医学检验于一体，以二代测序技术和生物信息学为核心，从事无创为主的肿瘤精准诊疗和伴随诊断，为患者提供个体化健康指导。 |
|
|
