宫颈癌是最为常见的妇科恶性肿瘤，近年来其发病率有年轻化的趋势。宫颈癌的主要病因是高危型HPV的持续感染。在治疗上主要是放化疗为主，随着目前靶向治疗的发展，以及基因检测技术的进步，我们很想了解的问题是，宫颈癌有什么基因突变？基于这些基因突变是否有靶向药物？效果如何？癌度致力于去解答这一问题。宫颈癌就是宫颈发生癌变，形成肿瘤。宫颈癌在女性恶性肿瘤中排名第二位，在生殖道恶性肿瘤中排名第一位，每年有53万宫颈癌新发病例，约26.5万患者去世。下图为女性生殖系统的示意图，包含的器官有卵巢、输卵管、宫颈和阴道。子宫分为子宫肌层和子宫内膜。宫颈癌的发生是很缓慢的，一般需要十多年的时间，最开始表现为非典型增生，慢慢地逐渐发生癌变，成为肿瘤细胞，并开始出现侵袭和转移。诊断的局部宫颈癌5年生存率为91%。局部区域宫颈癌和远端转移宫颈癌的5年生存率分别为57%和16%。1995年，国际癌症研究机构专题讨论会通过一项共识，即HPV感染是导致宫颈癌的主要原因。2008年哈拉尔德·楚尔·豪森因发现HPV和宫颈癌的关系而获得诺贝尔生理学或医学奖。宫颈癌的早期往往没有什么症状，随着病情的发展，可能会出现阴道出血、不寻常的阴道分泌物、盆腔疼痛和性交时的疼痛等。但是这些症状容易与其他疾病混淆，因此一定要小心检查。人乳头瘤病毒（HPV）感染是造成宫颈癌的主要原因，几乎所有的宫颈癌都涉及到HPV的感染，另外HPV感染还与其他的一些肿瘤有关，如肛门癌（90%）、阴道癌（75%）、外阴癌（70%）、阴茎癌（60%），头颈部肿瘤也与HPV感染相关。根据HPV的致癌能力，可把目前导致人类感染致病的常见HPV分为低危型和高危型两大类，HPV16、18、31和33型是高危型，这些类型的感染可导致高度病变，产生宫颈癌。因此如果可以提前打宫颈癌疫苗，就可以做到对宫颈癌的早期预防。宫颈癌也是目前唯一病因明确，可100%预防、可根除的癌症。
目前宫颈癌疫苗在香港等都有，近期在中国大陆也获批上市了一种宫颈癌疫苗（2价疫苗）。原则上来说，疫苗需要看“价”数，多价疫苗比单价疫苗的预防效果要好，因为多价疫苗的接种使得人们可以对多种亚型的HPV病毒产生免疫力，而且接种需要连续三次接种。有关宫颈癌的疫苗接种和注意事项，这方面的癌度已经介绍非常多了，有兴趣的读者可以关注癌度微信公众号阅读。HPV感染发展到宫颈癌大约需要十年多的时间，从HPV感染，到低度癌前病变，高度癌前病变，最后发展成为宫颈癌。如果可以在早期诊断出HPV感染，及早进行治疗，则可以达到预防宫颈癌发生的目的。
目前很多大医院可以做到对HPV感染的检查，一些较大的基因检测公司也可以进行多种亚型HPV的筛查。华大基因有一种自取样的卡片，受检者可以直接将采样包拿回家去，使用宫颈刷自行取样，刷子涂抹到卡片之上，只要取样成功卡片就会变换颜色。自然晾干，常温邮寄就可以检测，非常方便。图：华大基因HPV自取样包的取样卡（取样成功，紫色会变为白色）假如HPV是罪魁祸首，那么有哪些原因会导致人对HPV的感染几率增大呢？由于免疫抑制等原因导致的免疫弱化，如HIV感染，长期使用器官移植后的排异抑制药物，这些都会使得免疫弱化，增加了HPV感染的风险。年轻时的性生活过于频繁，易引起引导粘膜损伤，抵抗力下降。年龄增加，免疫力较弱，也容易引发HPV感染的风险。宫颈癌的治疗主要考虑肿瘤的分期，宫颈癌的亚型，以及患者对后续生育的意愿、患者的年龄等多种因素。目前对于宫颈癌的标准治疗有外科手术、放射治疗、化疗和靶向治疗。一般而言，如果确定是局部宫颈癌，没有发生转移，自然可以使用外科手术治疗。另外宫颈癌对放疗属于中度敏感，放射治疗成为世界各国治疗宫颈癌的主要方法。化疗是一个传统的治疗措施，目前宫颈癌对于化疗药物的有效率也有一个统计，紫杉醇/顺铂（TP方案）和紫杉醇/卡铂（TC方案）是目前复发宫颈癌的推荐化疗方案。GOG204临床试验结果表明贝伐单抗联合TP方案有助于改善OS，这给宫颈癌的靶向药物研究一线希望。我们也来了解一下，宫颈癌的化疗药物和有效率。对于IVB期的宫颈癌、复发性宫颈癌的标准治疗措施还是化疗，尽管化疗治愈不了宫颈癌，也不能带来较长期的病情控制。进展期和复发的宫颈癌患者预后较差。宫颈癌的靶向治疗药物比较少，获得批准的主要是贝伐单抗，贝伐单抗是抗血管生成因子，一般和化疗联合使用。癌度后面着重分析下，宫颈癌的基因突变，以及目前基于这些基因突变做的靶向药物临床试验。宫颈癌是一种恶性肿瘤，因此这种肿瘤仍然有相应的基因突变，尽管这种肿瘤是HPV持续感染导致，但都最终反映在人的细胞发生突变，导致增殖发生了失控。我们来看一下宫颈癌的基因突变，下面是Cosmic数据库就宫颈癌的基因突变做的统计。PIK3CA基因突变频率较高，为14%，后续比较熟悉的基因还有KRAS、STK11等基因。但是否存在这些基因突变，就用对应靶点的靶向药物呢？这个也不尽然，首先要看突变基因的位点是什么，另外靶向药物是否有效也与肿瘤原发病灶的组织器官有关。不管怎么说，一切还得是以临床研究数据为依据。宫颈癌患者接受前期化疗复发之后，往往预后较差。不过相比其他肿瘤类型，宫颈癌的靶向药物临床试验较少。血管生长在肿瘤的增殖、转移过程中发挥着很大的作用。宫颈癌相比其他实体瘤在细胞质内的VEGF表达较高，这也意味着抗血管生成的靶向药物如贝伐单抗、帕唑帕尼可能有潜在的疗效。贝伐单抗，是一种人源化的单克隆抗体，贝伐单抗靶向 VEGF-A，VEGF-A在进展期宫颈癌表达量升高。一项多中心的临床II期试验报道了贝伐单抗用于宫颈癌有较好的PFS，OS和ORR。一项入组了452名患者的III期临床试验表明，贝伐单抗联合化疗可有助于增加患者总生存期OS（17个月vs 13.3个月），客观反应率也获得了提高（48% vs 36%）。参加临床试验的患者中，添加贝伐单抗的有28名患者完全缓解（CR，肿瘤完全消失，持续4周以上），而只使用化疗的，仅有14名患者出现完全缓解，相差了一倍多。对于复发和持续进展的宫颈癌，在化疗方案里添加使用贝伐单抗，可以提高3.7个月的中位总生存期。也正是基于这些结果，贝伐单抗获批与化疗联合治疗宫颈癌。NCCN指南也是推荐顺铂、紫杉醇和贝伐单抗作为复发和转移性宫颈癌的治疗方案。帕唑帕尼是抗血管生成的口服小分子靶向药物，帕唑帕尼有多个靶点，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，PDGFR-a和c-kit等。帕唑帕尼目前处于多个肿瘤类型的临床试验，目前FDA批准用于肾细胞癌。一项临床II期试验研究了帕唑帕尼联合拉帕替尼治疗进展期宫颈癌的疗效，展示出帕唑帕尼具有一定的疗效。帕唑帕尼联合拉帕替尼组，每天帕唑帕尼400mg/拉帕替尼1000mg，或者帕唑帕尼800mg/拉帕替尼1500mg；结果表明帕唑帕尼可以改善无进展生存期（PFS），帕唑帕尼组的总生存期（OS）为49.7星期，客观反应率为9%。而拉帕替尼组的总生存期为44.1星期，客观反应率为5%。吉非替尼即易瑞沙，获批用于非小细胞肺癌存在EGFR突变的患者。一项临床II期试验评估了吉非替尼对宫颈癌的治疗效果。该试验入组了28名进展的宫颈癌患者，每天服用500mg吉非替尼。6名患者（20%）病情稳定，持续时间达到了111.5天。但是吉非替尼对病情的控制似乎与EGFR蛋白表达水平无关。结论表明吉非替尼对于宫颈癌仅有微弱的疗效，出现的20%的病情稳定情况，需要进一步研究其相应的机制，也有可能是患者样本数较少，出现的疗效是一些偶然现象。mTOR处于非常中心的一个位置，是很多信号通路的交叉点（Ras，PI3K/Akt，TSC，NF-kB）。因此通过雷帕霉素及其类似物抑制mTOR，可以控制多个信号通路异常的肿瘤细胞增殖。mTOR信号通路在宫颈癌处于激活状态。一项II期临床试验，评估了西罗莫司对局部进展期宫颈癌的疗效。西罗莫司的使用剂量为25mg，4星期为一个治疗周期。38名参加临床试验的患者， 1名患者部分缓解（PR），19名患者（57.6%）病情稳定，算是比较好的应答率。病情稳定的中位时间为6.5个月，而获批的贝伐单抗只有3.5个月，因此临床结果表明西罗莫司对宫颈癌具有适度的活性。免疫检查点抑制剂如PD-1药物最近比较火的治疗措施，对宫颈癌的治疗也有研究，目前还没有比较全面系统的数据披露，PD-1药物治疗宫颈癌都在临床阶段，不过有研究表明宫颈癌的肿瘤细胞和周围的炎症细胞里的PD-L1表达升高，这说明PD-1抗体可能有效。目前几个免疫检查点抑制剂正处于临床阶段。派姆单抗（Keytruda），默沙东的PD-1药物，目前的正用于宫颈癌、外阴癌、肛门癌的临床II期试验（NCT02628067）。纳武单抗（Opdivo），百时美施贵宝的PD-1药物，目前正处于临床I/II期试验，用于治疗病毒相关的肿瘤，包含宫颈癌、阴道癌和外阴癌（NCT02488759）。易普利姆玛（Yervoy）一种抗CTLA-4的抗体药物，用于研究“化-放疗”后使用易普利姆玛的晚期宫颈癌患者，研究阶段是临床I期（NCT01711515）。Durvalumab（MEDI4736）一种靶向PD-L1的抗体，目前正测试联合一种靶向CTLA-4抗体（Tremelimumab）治疗宫颈癌，研究阶段也是为I期。与预防HPV感染的疫苗不同，治疗性疫苗是用来引发免疫系统的T细胞攻击肿瘤。目前也有几种宫颈癌的治疗性疫苗处于临床阶段。TVGV-1疫苗，用于治疗HPV感染导致的宫颈癌，目前处于临床II期阶段（NCT02576561）。VGX-3100疫苗，处于治疗宫颈癌的临床I/II期（NCT02172911）。ADXS11-001，一种靶向HPV病毒的E7蛋白的疫苗，目前处于治疗肛门癌的临床I/II期试验中（NCT01671488）。宫颈癌的治疗手段目前还比较有限，这种肿瘤对放疗中度敏感，临床的化疗方案是铂类/紫杉醇，最近的研究表明化疗时联合贝伐单抗，患者可以获益，贝伐单抗联合化疗可有助于增加患者总生存期OS（17个月vs 13.3个月），客观反应率也获得了提高（48% vs 36%）,贝伐单抗也是目前唯一获批用于宫颈癌的靶向药物。不管是否存在EGFR高表达吉非替尼治疗宫颈癌可以认为基本无效，帕唑帕尼和mTOR抑制剂可能需要进一步临床试验，在大样本人群证明其疗效。复发后的宫颈癌治疗手段有限，GOG204试验表明化疗仅能对复发宫颈癌的生存有微弱改善。PD-1药物治疗宫颈癌的临床研究正在开展之中，由于PD-L1在宫颈癌细胞表达升高，或者这种高表达的PD-L1正好可以被PD-1药物抑制，发挥较好的治疗效果，但是否如此需要等较全面的研究数据才能知晓。由于宫颈癌是唯一一个目前可以早期诊断、预防的肿瘤，因此最好在早期做好对这种肿瘤的防护，如接种HPV多价疫苗，每年进行HPV的检查，看是否有HPV的感染等，及早进行治疗。欢迎在文章下面留言提问，我们会及时奉上最专业的解答！1、Tsuda N, et al., Chin J Cancer Res. 2016 Apr;28(2):241-53.2、Crafton SM, et al., Clin Ther. 2016 Mar;38(3):449-58.3、Menderes G, et al., Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16(1):83-98.4、Due?as-González A,et al., Curr Opin Obstet Gynecol. 2016 Feb;28(1):11-7.5、http://www.ncbi.nlm./books/NBK65985/6、Louisa Mezache, et al., Modern Pathology 28, 1594-1602.
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