靶向调节性T细胞的肿瘤免疫治疗

“调节性T细胞（Treg）分泌抑制性细胞因子，从而抑制机体对自身抗原反应的能力，但同时也可能阻碍抗肿瘤免疫反应的发生。肿瘤组织中Treg细胞与CD8 T细胞的比值是判断预后的可靠指标，其比率高通常表明预后不良。因而清除Treg或者降低Treg的活性是靶向调节性T细胞肿瘤免疫治疗的重要策略。”

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靶向调节性T细胞的肿瘤免疫疗法

本公众号之前的文章（组织特异调节性T细胞--组织稳态维护者）提到，CTLA-4是Treg分泌的核心抑制因子，因而Anti-CTLA-4抗体药物是重要的抑制或者清除调节性T细胞的靶向药物。

此外在肿瘤患者，趋化因子受体CCR4表达在eTreg和Th2细胞，在nTreg细胞并不表达。而CCR4的配体，CCL17和CCL22被证实和肿瘤组织局部Treg的浸润呈正相关。体内体外试验，通过anti-CCR4抗体，清除CCR4+ 的Treg可以特异性的清除eTreg evoked the expansion of CD8+ T cellsresponding to tumor-associated antigens。（Sugiyama, D.et al. (2013).Anti-CCR4 mAb selectively depletes effector-typeFoxP3+CD4+ regulatory T cells, evoking antitumor immune responses in humans.Proc. Natl. Acad.Sci. USA 110, 17945–17950）

肿瘤微环境中的Treg被激活，低表达CD45RA和CCR7，同时高表达一系列共刺激分子，例如CD27、ICOS、OX40、41BB、GITR以及诸如CTLA-4、PD-1、LAG3和TIGIT的共同抑制分子。

因而这些靶点分子就是靶向调节新T细胞的药物开发药靶。针对PD-1/PD-L1已经有太多报道文章，本文不做赘述。

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靶向调节性T细胞的大分子药物举例

Anti-CCR4抗体药物

2018年8月8日，美通社新闻，FDA宣布批准Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., (Kyowa Kirin) Poteligeo（mogamulizumab-kpkc）上市，治疗已经接受过至少一次全身性疗法的复发或难治性蕈样真菌病（mycosis fugoides, MF）或塞扎里综合症（Sezarysyndrome, SS）成年患者。这是FDA第一次批准针对SS的药物，它同时为MF患者提供了更多治疗选择。MF和SS是罕见且难于治疗的非霍奇金淋巴瘤，这一批准满足了这些患者的未竟医疗需求。Mogamulizumab是Kyowa Hakko Kirin公司研发的人源化CC趋化因子受体4（CC chemikon receptor 4, CCR4）单克隆抗体。CCR4是在包括皮肤T细胞淋巴瘤在内的某些血癌白细胞上表达的蛋白。该公司独创的POTELLIGENT技术降低了这一抗体的糖链结构中的岩藻糖（fucose）成份，从而增强了由抗体媒介的细胞毒性。FDA已经授予它突破性疗法认定和优先审评资格。

本次获得突破性疗法认定的mogamulizumab是一款人源化的单克隆抗体，能直接靶向CCR4蛋白。CCR4蛋白是在恶性血液疾病患者体内的淋巴细胞表面频繁表达的一种蛋白，它也同样表达于CTCL患者体内。通过靶向CCR4，新药开发人员希望能增强抗体依赖的细胞毒性，对恶性血液疾病进行治疗。先前，它已在日本获批上市。

这项批准是基于名为MAVORIC（(Mogamulizumab anti-CCR4 Antibody Versus ComparatOR In CTCL) 的开放标签，多中心，随机临床3期试验的结果。在这项临床3期试验中，总计372名MF和SS患者接受了mogamulizumab或伏立诺他（vorinostat）的治疗。伏立诺他是现有的治疗复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤的化学疗法。
试验结果表明，接受mogamulizumab治疗的患者的无进展生存期（PFS）显著长于接受伏立诺他治疗的患者。Mogamulizumab组的平均PFS为7.6个月，而伏立诺他组的平均PFS为3.1个月（p<0.001）。Mogamulizumab和伏立诺他的总缓解率分别为28％和5％（p<0.001）。
“MF和SS是罕见且难于治疗的非霍奇金淋巴瘤，这一批准满足了这些患者的未竟医疗需求，”FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur博士说：“对于这类能够给患者带来显著疗效的靶向疗法，我们将继续致力于加速它们的开发和审评。”
“MF和SS是可能导致毁容和令人衰弱的疾病。MAVORIC临床试验结果表明mogamulizumab与伏立诺他相比，能够在复发或难治性MF和SS患者中延长PFS，” Kyowa Kirin Pharmaceutical Development总裁Jeffrey S. Humphrey博士说：“我们期待MAVORIC试验主要结果的发布和与医疗和学术界的科学交流。”

新闻网页：

https://www./news-releases/kyowa-kirin-announces-fda-approval-of-poteligeo-mogamulizumab-kpkc-for-the-treatment-of-mycosis-fungoides-and-sezary-syndrome-300694118.html

Anti-CTLA 4抗体药物

Ipilimumab

体外研究：Ipilimumab是人源IgG1k单克隆抗体，与人源CTLA-4的胞外区域结合并具有高亲和力，是该复合体功能的抑制剂。Ipilimumab能引起T细胞的激活和增殖，淋巴细胞的浸润，从而导致肿瘤细胞的死亡。效应T细胞功能的增强、CD4+ Treg细胞和CD8+抑制细胞受到抑制，是ipilimumab发挥其治疗效果的关键。Ipilimumab可增强ATC（活化T细胞）的增殖，BiAb-介导的肿瘤特异性细胞毒性和细胞因子的合成，而减弱Treg活性，IL-10释放减少。Ipilimumab和nivolumab共同给药可增强效应T细胞和记忆T细胞反应，而不会不恰当地激活原始T细胞。

体内研究：Ipilimumab在临床Ⅲ期试验中被发现对转移性黑素瘤可提高生存率，对10%-20%的患者的效果持久。ipilimumab的主要副作用是自身免疫。Ipilimumab可通过抑制调节性T细胞（Treg）的免疫抑制活性，增强抗肿瘤免疫反应

部分CTLA-4抗体药物

其他靶向调节性T细胞的抗体类药物

Anti-OX40

信达生物：IBI101是具有全球自主知识产权的国家1类单克隆抗体新药，已进入临床I期研究。IBI101以OX40为靶点，作为第二代免疫检查点药物的代表性靶点之一，OX40在活化的效应T细胞和调节性T细胞上均有表达。IBI101是OX40的激动性抗体，同时具有增强效应T细胞的细胞杀伤，以及抑制调节T细胞免疫抑制的作用，实现对靶细胞的杀伤和增强免疫反应。

Anti-LAG3

现阶段开展LAG3抗体研究的公司很多，全球以LAG-3为靶点的药物研发公司包括BMS、
Novatis、Immutep、TESARO、GSK、Regeneron等公司
Relatlimab联合Nivolumab的疗效，Nivolumab为淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂， LAG-3由某些T细胞产生，控制T细胞行为。抑制LAG-3可刺激免疫系统杀伤肿瘤。Checkmate-142研究探讨Nivolumab联合Relatlimab和其他药物的研究结果也有望在今年第一季度得到。BMS公司研发的relatlimab研发进展较快，目前已经启动II/III期临床试验。入组的55名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者使用Relatlimab 80mg+PD-1抗体，两周一次静脉注射。结果显示48患者中6位肿瘤明显缩小，有效率为12.5%;对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，有效率20%;对于LAG-3表达量小于1%的患者，有效率只有7.1%。
默沙东MK-4280联合PD-1
默沙东公司的LAG-3抗体代号(MK-4280)，其临床结果显示入组的33例患者(治疗失败的各种实体瘤患者)中18人接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。结果显示：单药治疗组，1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%;联合治疗组，4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。
IMP321联合K药
IMP321是由Prima BioMed 开发的大分子抗癌化合物, 其作为抗原呈递细胞 (APC) 的激活剂主要用于增加免疫系统对肿瘤的反应，免疫治疗作用如下图所示：
通过竞争结合MHC达到对DC细胞(从上文的发现可以看出把MHC作为主要配体存在一些问题)、单核细胞的激活，进一步对T细胞的激活扩增。IMP321有两种临床用途，一种是“低剂量”(例如250 mg)作为癌症疫苗的佐剂，另一种是“高剂量”(如12次注射，每次6 mg)作为一线“化学-免疫疗法”，但IMP321却没有免疫原性的(临床试验中没有检测到anti-IMP321抗体)（信息来源：春风健康医讯）