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编者按：对于慢性乙型肝炎（慢乙肝），不同核苷（酸）类似物之间降低肝细胞癌（HCC）风险的作用是否存在差异？这可能是近来慢乙肝领域最热的话题之一。在JAMA Oncology杂志上的韩国学者的文章可谓打响了第一枪[1]。全球其他国家和地区学者也陆续报告了对该话题的研究发现。今天先来了解其中美国学者在亚裔和非亚裔人群中的验证情况[2]。 韩国研究回顾：韩国患者人群 在了解新证据前，先来回顾下韩国研究[1]的主要内容。这项研究先后在两个队列中比较了慢乙肝患者接受恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）治疗后的HCC风险。第一个队列为韩国全国范围的历史队列，包括ETV治疗患者11 464例，替诺福韦治疗患者12 692例。结果显示，替诺福韦组的HCC年发生率（0.64/百患者年）明显低于ETV组（1.06/百患者年）， HR为0.62（P＜0.001）。第二个队列为医院验证对列，得到了类似的结果，替诺福韦组的HCC年发生率为1.37/百患者年，明显低于ETV组（2.17/百患者年），HR为0.68（P=0.04）（图1）。 图1. 韩国慢乙肝患者接受替诺福韦或恩替卡韦治疗后的HCC风险下降 此外，替诺福韦组在全因死亡率或肝移植率终点以及1年时的病毒学应答率、ALT复常和治疗方案的更改等替代终点方面的表现也优于ETV组。 研究结论为，替诺福韦降低HCC风险的作用优于ETV。 美国研究:亚裔和非亚裔人群 美国底特律Henry Ford医院Stuart C Gordon等使用了纵向队列慢性肝炎队列研究（CHeCS）中的数据来验证韩国研究的发现，队列包括了亚裔患者和非亚裔患者[2]。除外肝移植、合并HIV感染或有接受过ETV和TDF治疗的患者后，研究共纳入了822例慢乙肝患者（TDF治疗组407例；ETV治疗组415例），对他们的HCC发生率和全因死亡率进行了随访；使用Cox回归分析来比较治疗效应，并且使用逆概率处理加权法（inverse probability treatment weighting，IPTW）校正治疗选择偏倚（指标包括年龄、性别、人种、Fibrosis-4得分和肝硬化）。 这些患者中164例（20%）在使用TDF或ETV治疗之前接受过其他抗病毒治疗，151例（18%）患有肝硬化，517例（63%）为亚裔/太平洋岛国居民/美洲原住民。中位随访时间为3.2年，31例患者（3.8%）出现HCC，115例患者（14%）死亡。 HCC的人种-治疗交互作用P 值为0.17，死亡率P 值为0.30。在亚裔人群发生HCC的风险方面，TDF相对于ETV的校正风险比（aHR）为0.70，在死亡率方面的aHR为0.86。在非亚裔人群中，TDF相对于ETV的HCC发生风险aHR为1.87，死亡率aHR为1.25，详见表1。 在初治患者中（n=677）的分析结果与之相似：亚裔人群中，TDF相对于ETV的HCC发生风险aHR为0.73（95%CI：0.29~1.84），死亡率aHR为0.94（95%CI：0.51~1.73）；非亚裔人群中，HCC发生风险aHR为1.21（95%CI：0.37~3.98），死亡率aHR为1.17（95%CI：0.72~1.90）。 表1. 替诺福韦相对于恩替卡韦发生HCC的相对风险 研究者认为，TDF与ETV降低HCC风险的作用可能存在人种差异。在亚裔患者中，TDF治疗与ETV治疗相比，患者发生HCC的相对风险为0.70，看到了与韩国研究一致的趋势，在真实世界队列中，TDF治疗的患者发生HCC的风险低于ETV治疗的患者。 思考 慢性HBV感染患者治疗的主要目标是防止疾病进展和HCC的发生，从而改善生活质量和延长生存时间[3~5]。当前的一线口服抗病毒药物均能有效抑制病毒复制，但在长期应用后的治疗结局方面，这些新的数据提示，不同药物之间可能存在差别：替诺福韦相较于ETV，可能有更强的降低HCC风险的作用。 对于替诺福韦与ETV的抑癌作用差异，当前提出的解释之一是核苷酸类似物可诱导IFN-λ3表达，而核苷类药物无此作用[6]。IFN-λ直接抑制HBV的复制并诱导ISG，这有助于抑制病毒mRNA翻译，以及RNA降解和细胞系中的合成。 之前的韩国研究样本量超过2万例，但仅限于韩国患者人群，而2019年EASL这项美国研究纳入了亚裔和非亚裔人群，在亚裔人群中得到了与韩国研究一致的发现，对之进行了验证。这是否与亚洲主要流行的HBV基因型为B、C型有关？我国是乙肝大国，在我国慢乙肝患者人群中会得出怎样的结果？替诺福韦相较于ETV而言，HCC风险更低的确切作用机制究竟是什么？有哪些新的指标可以帮助我们更好地判断患者的预后？这对我们未来的慢乙肝治疗实践将会有什么样的影响？这些都还有待进一步的研究，我们拭目以待。 参考文献： [1].Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30-36. [2].Gordon SC, Zhou YR, Li J, et al. Effect of treatment of hepatitis B patients with tenofovir disoproxil or entecavir on risk of hepatocellular cancer death in a U.S. Cohort. EASL 2019, LBP-13. [3].Terrault NA, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https:///10.1002/hep.29800 [4].EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. [5].中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国肝脏病杂志（电子版）. 2015, 7(3): 1-18. [6].Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection.Gut 2018;67:362-71. 本文来源：《国际肝病》编辑部 |
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