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作者：Douglas B. Lowrie（罗道良），复旦大学上海市公共卫生临床中心 翻译和编辑：王宾，复旦大学上海基础医学院 2018年10月25日，《新英格兰医学杂志》报道了一项结核疫苗的2b期临床试验，其结果令人惊喜，对在中国及全球控制结核有重要意义。我们邀请了复旦大学Douglas B. Lowrie教授撰写述评，并由王宾教授翻译和编辑。 中国是世界上结核病最多的国家之一[1]，2016年统计有895,000个新发病例。虽然结核病的年发病率和死亡率正在下降，但随着艾滋病毒的传播[2]和多重耐药结核病（MDR-TB）的增加，中国结核病的传染仍在恶化。 2016年中国的耐多药结核病患者可能比其他任何国家都多[1]，并且在检测耐多药结核病与接受适当治疗并完成治疗之间的差距越来越大，情况非常令人担忧。因此，与许多国家一样，尽管几乎所有人都在出生时接种了BCG疫苗，但中国面临的挑战变得越来越严峻。  卡介苗（BCG）是一种减毒活疫苗，而且在90多年以来一直是唯一可用于抗结核病的疫苗。它为儿童期肺结核病提供了约60％的保护[3]，但BCG的保护力随着接种时间的推移而逐渐下降。而且，儿童期的肺结核菌并不像其它时期肺结核菌一样有很强的传播能力，患有肺空化疾病的成年人咳出的结核菌则可以通过空气传播。给年龄较大的人接种BCG后，可以起到对肺结核菌的程度不同但通常较低水平的保护。 对成人的这种有限保护的原因尚不完全清楚，但先前接触过环境中的分枝杆菌甚至肺结核菌而引起了机体的免疫反应提高，进而限制了对BCG的免疫反应可能是其主要因素。所以，世界上许多国家正在付出更大的努力，希望开发更有效的肺结核疫苗。世界卫生组织（WHO）发布的2017年全球结核病报告写道，“显然需要一种比BCG更有效的疫苗，特别是能够降低成人感染结核分枝杆菌的风险以及从感染到活动性结核病的风险。” 这种优先级来自病源学和流行病学的研究结果。结核病通常是一种缓慢发展的感染，需要数月或数年才能显示为明显的可传播疾病。大约90%的感染进入潜伏期，而约10%可能最终成为疾病。据估计，包括中国在内的全球约30%的人口是潜伏感染。因此，如果没有治疗干预措施来大幅度降低潜在的感染水平，那么在整个人群中消除此类疾病的进展这一目标将受到严重限制[4]。 令人高兴的是，目前有12种候选疫苗处于临床试验阶段：临床1期的有3种，2期或3期的有9种。此外，其中之一的“微卡”（Vaccae）——一种特异性的母牛分枝杆菌裂解物——已获得中国药品监督管理局的许可。作为一种免疫治疗剂，微卡有助于缩短药物敏感结核病患者的结核病治疗时间。正在进行的3期试验将评估其在潜伏结核菌感染（LTBI）患者中预防结核病发生的有效性和安全性。这是过去十年来进行的最大的结核病疫苗试验，涉及10,000名年龄在15-65岁之间的受试者。该试验预计于2018年完成。 另外，中国还有许多其他潜在的候选结核病疫苗可用于进一步开发和临床试验[5]。但使这些从候选到成为可上市的疫苗所需的资源却不尽如人意，问题之一是中国普遍缺乏高质量的临床资源，以完成符合国际标准的临床试验。由中国和美国联合组建的中国结核病临床试验联合会（CTCTC）在纠正这些缺陷方面取得了一些实质性进展。如果没有这样的计划，中国在基础结核病疫苗研究方面的大量投资将在很大程度上被浪费掉。 近日，一项新的结核疫苗临床试验得到了令人鼓舞的结果，并发表于10月25日出版的NEJM[6]。这项2b期临床试验为多中心、随机、安慰剂对照和双盲研究，在肯尼亚，南非和赞比亚进行，共入组3600名患有潜伏结核感染、年龄在18至50岁的HIV阴性患者。该疫苗（M72/AS01E）主要包括两个来自结核分枝杆菌的抗原蛋白组成的融合蛋白，并包含已用于抗疟疾疫苗中的佐剂。 在试验中，一半患者通过肌内注射两剂疫苗，每剂间隔一个月；而另一半患者接受了安慰剂。对于在临床上被怀疑患有结核的患者，其疾病的判别主要是通过痰液（主要终点）阳性细菌培养进行证实，其次是PCR检测痰中结核杆菌DNA。截至论文发表时，免疫应答率等结果仍然在监测中，但随访2年3个月的中期主要终点结果表明，该疫苗预防疾病发生的保护率为54%，包括PCR数据在内的次要结果表明总体疗效约为57%，且无严重的不良反应事件。该结果因此满足了WHO的重要指标，即降低成人从感染到活动性结核病的风险。 疫苗类临床试验非常昂贵，其原因包括需要大量患者，并从中筛查出合格受试者，还需要长期随访。出于可操作性方面的考虑，本试验的研究者选择了在结核患病率高的地区进行该疫苗试验，通过这些地区的筛查，可以找到潜伏结核感染的受试者。由于这些地区有较高的结核菌感染率，疫苗免疫后更加容易看出其在受试者防止结核病发病的效果，从而减少试验中受试者的规模。 当然，该试验不可避免地入组了过去曾经接种过BCG疫苗的受试者。但是，这也为验证以下概念提供了机会，即在受试者之前免疫过BCG及结核菌感染同时存在时，再次接种疫苗后是否可以显著并安全地提高受试者对结核的免疫。之前接种BCG后是否还可以通过疫苗加强免疫保护，此概念迄今为止几乎一直没有证据支持，因此仍然只是一种信仰。 相反，与这一概念相左的数据则时有报道。例如，用BCG进行加强免疫接种效果不佳[7]，在已经免疫过的婴儿[8]中补充接种基于痘苗病毒的疫苗（MVA85A），或新型的融合蛋白加佐剂疫苗H4:IC317在青少年中的效果都不理想，而已被治愈的结核患者再次感染结核杆菌后反而更易再次患病[9]。因此，本文显示达到了54%的保护率是一个相当出色的结果。这不仅是因为获得了显著的保护率（P = 0.04），更为重要的是这一保护作用是在已感染结核杆菌的人群中取得的。 此外，该论文还证明了两个关键的概念：在卡介苗接种后, 还可以通过随后不同的疫苗接种大大提高保护性免疫力，也可以抑制感染进展。这些曾经在动物实验研究中获得的结果，在人类临床试验中得到了具有里程碑意义的确认。这样研究的结果提示，感染后疫苗接种或许可以取代副作用大的抗结核药物治疗，从而作为接触者和潜伏感染者的暴露后治疗方式。 这项最新试验的结果是否可外推到对活动性结核病接种治疗性疫苗，例如在耐多药结核病中使用治疗性疫苗，则是一个更大却十分重要的挑战。我们现在还没有涉及这一问题。现阶段，我们尚不知道抗原的选择或佐剂的选择对于该试验的成功结果是否至关重要。与其他试验或处于临床前研发阶段的其他疫苗的对比，可能有助于回答这些问题。同样重要的是，由于随访时间限制为3年，所以我们无法从这次试验中得出该疫苗能否提供持久的保护。如果要达到永久保护效果，则无论疫苗是单独使用，还是作为BCG的加强剂，最理想的结果是可以达到至少15年保护期。此外，无论是该疫苗单独免疫，还是作为BCG的加强免疫，我们不能确认根据此疫苗在成人中起作用推出它也可以在婴幼儿中达到一样的效果。 也许在几年内，我们将看到更多有希望的疫苗进入范围更大和随访时间更长的临床试验。在这种情况下, 在早期试验中积累的详细免疫学数据, 都可能被证明是无价之宝。找到疫苗的保护性反应和患者的免疫关联，可以提供有用的生物标志物作为替代临床终点, 以减少试验的持续时间和成本。 专家介绍 Douglas Lowrie（罗道良）博士，复旦大学上海市公共卫生临床中心研究员。曾先后在英国皇家医学学校、英国国家医学研究所和威尔士卡迪夫大学担任高级科学家及研究员。从事抗结核疫苗的基础研究，目前的主要研究方向为抗结核DNA疫苗和免疫治疗策略。曾在印度结核研究中心，香港结核胸科服务中心和中国结核病控制研究所等组织协调了关于结核治疗的多中心临床研究。曾于巴西合作者一起发现抗结核DNA疫苗的肌肉注射能够在小鼠模型中诱导较强的预防性免疫应答和治疗效果，并发现融合表达IL-12和其他相关细胞因子的DNA疫苗，其治疗效力更强。
王宾，博士，教授，博士生导师，治疗性疫苗国家工程实验室主任。美国辛辛那提大学儿童医院博士； 美国Wistar研究所博士后；曾任美国宾夕法尼亚大学医学院任助研和助教授、新疆大学特聘教授、中国农业大学特聘教授，现任复旦大学特聘教授、国际疫苗研究所（IVI）科学委员会委员、国际疫苗学会会员、美国免疫学会会员、国际DNA疫苗学会理事等。发表了150多篇SCI论文，获得了美国等各国发明专利35项、申请了中国发明专利22项。主持和参与了国家“863”重大项目、自然科学基金重点项目、传染病重大专项和新药创制专项等国家及省部级科研课题20多项，获得2项发明专利奖。 欢迎来稿 如果你 关注科研进展，熟谙临床医学 洞察内涵规律，志在传播交流 我们期待 你将NEJM的医学之美，讲与我听 submission@nejmqianyan.cn 参考文献 [1] World_Health_Organization. Global Tuberculosis Report 2017. 2018. [2] Zheng S. The growing threat of China's HIV epidemic. The Lancet Public health 2018;3:e311. [3] World_Health_Organization. Report on BCG vaccine use for protection against mycobacterial infections including tuberculosis, leprosy, and other nontuberculous mycobacteria (NTM) infections 2017. 22 September 2017. [4] Dye C, Williams BG. Eliminating human tuberculosis in the twenty-first century. Journal of the Royal Society Interface 2008;5:653-62. [5] Lowrie DB. Tuberculosis vaccine research in China. Emerging Microbes and Infections 2012;1:e7. [6] Van Der Meeren O, Hatherill M, Nduba V, et al. Phase 2b placebo-controlled trial of M72/AS01(E) candidate. N Engl J Med 2018. [7] Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, et al. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med 2018;379:138-49. [8] Tameris MD, Hatherill M, Landry BS, et al. Safety and efficacy of MVA85A, a new tuberculosis vaccine, in infants previously vaccinated with BCG: a randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet 2013;381:1021-8. [9] Verver S, Warren RM, Beyers N, et al. Rate of reinfection tuberculosis after successful treatment is higher than rate of new tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1430-5. 版权信息 |
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