视神经脊髓炎：抗APQ4抗体和抗MOG抗体

    视神经脊髓炎是抗体介导的自身免疫疾病。其中，大多数患者表现为复发性视神经炎和脊髓炎，还可表现为大脑综合征，间脑综合征，脑干综合征，极后区综合征等，称作视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），可以检测到抗水通道蛋白4抗体（APQ4抗体）。症状发作后恢复常不完全，80-85%的患者可以复发。而没有经过免疫抑制治疗的患者预后更差，死亡率更高。首次发作年龄可以在4-88岁，平均首次发作年龄在39岁。女性更多年，男女比例可以达到1:10。但在20-30%的视神经脊髓炎的患者中，APQ4抗体阴性。APQ4阳性和阴性的患者似乎存在异质性。

      近年来，在APQ4抗体阳性的患者中，发现髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG抗体）阳性。MOG抗体以往多见于ADEM的患者，一般提示预后更好。按照2015年NMOSD诊断标准，无论是否APQ4抗体为阳性，一旦合并有MOG抗体阳性，都可诊断为NMOSD。尽管和APQ4抗体阳性的患者在症状和辅助检查上有许多重叠，MOG抗体越来越倾向于认为是一个独立的疾病实体。既往此类疾病的名称有很多，包括“MOG抗体相关疾病”，‘MOG抗体病’等等，现在在大多数的研究中，我们用'MOG抗体相关性脑脊髓炎”来称呼此类疾病。尽管ADEM的患者中也可出现MOG抗体阳性，但由于其在临床上有明显的不同的症状，所以未将ADEM归于MOG抗体相关性脑脊髓炎此类疾病中。

诊断：

    在NMOSD和MOG抗体相关性脑脊髓炎中，最常见的症状包括视神经炎和长节段横贯性脊髓炎。也可以累及脑干，出现眩晕，恶心和呕吐。间脑受累可以出现嗜睡症状。MOG抗体相关性脑脊髓炎可以出现周围神经系统的受累，比如出现棘旁肌可逆性的高信号。

     尽管NMOSD和MOG抗体相关性脑脊髓炎都可出现视神经炎，脊髓炎和脑干受累，但二者作用的病理部位不同。NMOSD作用于水通道蛋白，而MOG作用于髓鞘少突胶质细胞。二者都可破坏血脑屏障，造成中枢神经系统脱髓鞘。然而，MOG抗体相关性脑脊髓炎可以造成直接脱髓鞘，NMOSD可能是星形细胞破坏造成继发性的脱髓鞘。

     在APQ4阳性的患者中，视神经炎的发生率在37-54%，横贯性脊髓炎的发生率在30-47%。而在MOG阳性的患者中，视神经炎的发生率在33-64%，脊髓炎的发生率在18-33%。可见，相对于APQ4阳性的患者，MOG阳性的患者中视神经炎更常见，而脊髓炎相对少见一些。在整个以视神经炎患者为对象的研究中，APQ4阳性患者和MOG阳性的患者的比例都比较低。MOG阳性的患者中脑炎和癫痫发作常有报道，但在APQ4阳性的患者中十分少见。 APQ4阳性和MOG抗体相关性脑脊髓炎的区别还包括：性别比例。APQ4阳性患者中90%的患者是女性，而MOG抗体相关性脑脊髓炎男性比例可以占到43-63%。起病年龄：APQ4阳性患者平均起病年龄是30-46岁，而MOG抗体相关性脑脊髓炎的起病年龄为27-37岁。相比较APQ4阳性患者，MOG抗体相关性脑脊髓炎患者视神经炎和脊髓炎常同时出现或序贯发生。APQ4阳性患者有80-90%是复发病程，而MOG抗体相关性脑脊髓炎患者多为单向病程，似乎预后更好。APQ4阳性患者脊髓病变常累及颈胸段，而MOG抗体相关性脑脊髓炎脊髓病变常累及胸腰段。

影像

     除了抗体检测，影像检查是诊断NMOSD的基本检查。可以帮助NMOSD与其他的自身免疫脱髓鞘病详鉴别。

    在2006年NMOSD的诊断标准中，诊断脊髓炎要求受累部位超多3个脊髓节段。然而在NMOSD患者中，有15%的患者并没有超过3个脊髓节段，这就造成NMOSD的误诊或延迟诊断。典型的NMOSD患者影像常位于脊髓的中心，一般会超过脊髓交叉的1/2区域。Yonezu称其为“多亮斑征”临床症状和行核磁检查的间隔时间也许会影响长节段脊髓炎的影像表现。在疾病复发的过程中也许不会出现，可能会表现为多发的短病灶或仅仅表现为脊髓萎缩。因此行核磁检查的时机也十分重要，太早或者太晚，都有可能错过表现为典型长节段脊髓炎影响表现的可能。其他表现为脊髓长节段病灶的疾病包括结节病，颈椎病，MS少见表现，GFAP抗体脑炎等，需要注意排除。

    刚开始研究NMOSD时，认为此病头颅MRI表现正常。现在认为脑组织病灶在NMOSD患者中并不少见。受累区域包括三四脑室的室管膜周围，延髓极后区，胼胝体，下丘脑和丘脑等。皮层和深部白质也有可能受累。一些病例中报道有脑膜增强，尽管这并不是常见的影像表现。眼眶核磁可见视神经t2高信号和增强表现。视交叉受累APQ4阳性较MOG阳性更多见。

    大概有40-50%的MOG阳性的患者会出现幕上或幕下核磁的异常，与APQ4阳性的患者有许多重叠。

MOG抗体相关性脑脊髓炎的诊断标准：

1. 单相或复发性急性视神经炎、脊髓炎、脑干炎、脑干脑炎或脑炎，或这些综合征的任何组合

2. MRI 或电生理（孤立性视神经炎患者中的视觉诱发电位）结果与中枢神经系统脱髓鞘相一致

3. 通过使用全长人类 MOG 作为靶抗原的基于细胞的测定法检测到的 MOG-IgG 血清阳性

急性中枢神经系统脱髓鞘患者 MOG-IgG 检测的推荐指征：

1. 单相或复发性急性视神经炎，脊髓炎，脑干脑炎，脑炎或其任何组合，以及

2. 与中枢神经系统脱髓鞘相一致的放射学表现或仅在有视神经炎病史的患者中，与中枢神经系统脱髓鞘相一致的电生理（VEP）表现，以及

3. 至少有以下一种表现：

MRI

a. MRI 纵向广泛分布的脊髓病灶（≥ 3 个脊髓节段，连续性）

b. 在有急性脊髓炎病史的患者中，MRI 出现纵向广泛性脊髓萎缩（≥ 3 个脊髓节段，连续性）

c. 脊髓圆锥病灶，尤其是在发病时出现时

d. 纵向广泛性视神经损伤（例如，累及视交叉前视神经的 1/2 以上，T2 或 T1 增强）

e. 在急性视神经炎期间出现视神经强化

f. 在急性视神经炎，脊髓炎和/或脑干脑炎患者中幕上 MRI 结果正常

g. 脑部 MRI 异常但没有邻近侧脑室的圆形/卵圆形病灶或与颞下叶相关的病灶以及没有 Dawson 氏手指型或联合皮质 U 纤维损伤（Matthews-Jurynczyk 标准）

h. 提示 ADEM 的较大的融合性 T2 病灶

眼底检查

i. 急性视神经炎发作期出现明显的视乳头水肿/乳头炎/视盘肿胀

脑脊液（CSF）

j. 中性粒细胞增多或 CSF WCC> 50 /μL

ķ. 最初或任何后续随访检查未发现脑脊液寡克隆区带（仅适用于欧洲大陆的患者）

组织病理学

i. 伴有病灶内补体和 IgG 沉积的原发性脱髓鞘

m. 先前诊断为「II 型 MS」

临床表现

n. 同时发作的双侧急性视神经炎

o. 主要表现为复发性视神经炎或视神经炎发病频率高

p. 在急性视神经炎发作期间或之后，在一只或两只眼中出现特别严重的视力缺损/失明

q. 特别严重或频繁发作的急性脊髓炎或脑干脑炎

r. 脊髓炎后出现的永久性括约肌和/或勃起障碍

s. 诊断患有「ADEM」，「复发 ADEM」，「多相 ADEM」或「ADEM-视神经炎」

t. 急性呼吸功能不全，意识障碍，行为改变或癫痫发作（需要有脱髓鞘的放射学征象）

u. 疫苗接种后 4 天至 4 周内开始发病

v. 其他不明原因的难治性恶心和呕吐或难治性呃逆（与极后区综合征相一致）

w. 共存的畸胎瘤或 NMDAR 脑炎（低证据）

治疗反应

x. 静脉甲基强的松龙治疗后频繁发作，或类固醇依赖症状（包括慢性复发性炎症性是神经病）

y. 在诊断为 MS 的患者中用 IFN-β或那他珠单抗治疗后复发率明显增加（低证据）

警示征象：不支持 MOG 抗体脑脊髓炎的情况

1. 疾病病程：

a.慢性进展性疾病（在MOG-IgG阳性患者中非常少见），包括 SPMS（特别是无复发的 SPMS）和 PPMS

b. 症状突然出现，例如，从发病到症状最明显时间<4 小时（考虑缺血性原因），或症状持续数周以上持续恶化（考虑肿瘤，结节病等）。

2. MRI：

a. 与侧脑室邻近的卵圆形/圆形病变或与颞下叶病灶相关，或 Dawson 手指型病变

b. 随着时间的推移，脑 MRI 显示活动性病灶，且在发作间期时沉默的病灶负担增加（有限的证据）

3. 脑脊液（CSF）：

双特异性或三特异性 MRZ 反应（考虑 MS）

4. 血清学：

a. 如果临床表现是非典型的，且 MOG-IgG 水平刚好在或者仅略高于分析特异性界值；

b. 阳性 MOG-IgM 和/或 MOG-IgA 但 MOG-IgG 为阴性（临床意义未知）

c. 脑脊液而不是血清 MOG-IgG 阳性（MOG-IgG 通常是在鞘外产生的）

d. AQP4-IgG / MOG-IgG「双阳性」检测结果（非常罕见；应及时重新检测两种抗体）

5. 其他：

a. 临床或非临床发现提示除 MOG-EM，NMOSD 或 MS 之外的诊断（例如，神经结核，神经疏螺旋体病，神经梅毒，神经结节病，白塞综合征，脊髓亚急性联合变性，莱伯氏遗传性视神经病变，血管炎，中枢神经系统淋巴瘤，大脑胶质瘤病，副肿瘤性神经疾病，PRES，PML 和 CNS 感染的证据）

b. 存在中枢和外周的脱髓鞘（MOG 不在周围神经系统中表达

参考文献

1，Borisow N ,  Mori M ,  Kuwabara S , et al. Diagnosis and Treatment of NMO Spectrum Disorder and MOG-Encephalomyelitis[J]. Frontiers in Neurology, 2018, 9.

2，Jarius S ,  Paul F ,  Aktas O , et al. MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing[J]. Journal of Neuroinflammation, 2018, 15(1):134.