01 新型抗血管新生药物联合免疫治疗在多种肿瘤中安全有效 免疫联合治疗在多种肿瘤中显示出了一定的协同疗效。Ramucirumab是一种抗VEGFR-2单抗，一项全球多中心1期临床研究将Ramucirumab与帕博利珠单抗联合，用于经治的胃癌/胃食管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌的患者，结果显示，82％患者发生治疗相关不良事件，30％的NSCLC患者达到客观缓解，该联合治疗策略显示出可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性。结果发表于《Lancet Oncology》。 在这项全球多中心临床研究中，共纳入了92名患者，其中NSCLC患者为27名，这些患者既往接受过1-3线治疗并且包括含铂化疗。在最初21天治疗的1a期研究进行剂量限制性毒性的观察周期，随后跟进1b期研究，在第一天静脉给予帕博利珠单抗200mg+Ramucirumab 10mg/kg，每3周为一周期。研究的主要重点是安全性和两药联合的耐受性。 图1 研究流程图 研究的中位随访时间为32.8个月。75名患者（82％）发生治疗相关不良事件，其中最常见的是1-2级疲劳（33名；36％），22名患者（24％）有一种或多种治疗相关的3级或更严重的不良事件，最常见的是高血压（6名; 7％）和结肠炎（5名; 5％）。92例患者中有53例（58％）发生严重不良事件，22例患者（24％）的不良事件被认为与治疗有关。最常见的治疗相关严重不良事件是胃癌或胃食管腺癌患者的腹痛（3/41；7％）; NSCLC患者的乏力和心肌梗死（2/27；7％）和尿路上皮癌患者的结肠炎（2/24；8％）。 表1 不良事件汇总表 92例患者中有6例（7％）因治疗相关不良事件而停止治疗，1例死亡（一例胃癌患者并发脓毒血症）被认为与治疗有关。27例NSCLC患者达到客观反应的有8例（30%）。 图2 NSCLC患者的疗效分析 该研究认为，Ramucirumab联合帕博利珠单抗在经治的晚期胃癌或胃食管癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者中显示出可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性。该结果支持对VEGF-VEGFR2和PD-1-PD-L1通路的双重抑制。 02 立体定向放疗是否能增强免疫治疗疗效仍需探索 部分接受免疫治疗的晚期NSCLC患者会表现为原发性耐药。理论认为，高剂量放疗可以增加肿瘤抗原的释放和呈递以及T细胞浸润，以增强免疫检查点抑制剂的疗效。一项评估帕博利珠单抗治疗前对单个肿瘤部位进行立体定向放射治疗是否能增强转移性NSCLC患者的肿瘤反应的帕博利珠单抗-RT研究结果日前发表于《JAMA oncology》上，结果显示，在第12周放疗+免疫组客观缓解率（ORR）提高到36%，而免疫单药组仅为18%。 该研究在2015年7月1日至2018年3月31日期间共入组的92例晚期NSCLC患者，无论PD-L1的表达水平，随机分为试验组（3次8Gy放疗+帕博利珠单抗 200mg/kg q3w）和对照组（仅给予帕博利珠单抗 200mg/kg q3w）。 图3 研究流程图 在入组的92名患者中，76名被随机分配到对照组（n = 40）或试验组（n = 36）。其中，中位年龄为62岁，44例（58％）为男性。
图4 PFS及OS分析 亚组分析显示，加入放疗后最能获益的人群来源于PD-L1阴性的患者。在实验组中没有观察到与治疗相关不良事件的增加。 图5 亚组分析显示生存获益主要来自PD-L1阴性人群 该研究认为，使用帕博利珠单抗之前给予立体定向放射治疗耐受性良好。虽然联合放疗ORR加倍，但结果不符合研究预先定义的有临床意义的终点标准。该阳性结果在很大程度上受PD-L1阴性人群亚组的影响，显著的改善了PFS和OS。这些结果表明，需要进行更大规模的临床研究来确定放疗是否可以激活NSCLC，使其转变为炎症型肿瘤免疫微环境。 03 寡转移NSCLC局部消融后接受免疫治疗可以获益 发生寡转移的NSCLC患者接受局部消融治疗（LAT）可能获益。结合先前的研究，使用免疫治疗清除体内残留病灶存在一定的生物学可能。一项评价LAT后加用帕博利珠单抗是否能改善寡转移NSCLC患者的预后的II期临床研究日前发表于《JAMA oncology》，结果发现，LAT后使用帕博利珠单抗患者PFS得到显著延长。 研究共入组51名符合条件的具有寡转移（≤4个转移部位）的NSCLC患者并且已经完成了对所有已知病灶的局部消融治疗。在完成LAT后4至12周内，患者开始接受静脉注射帕博利珠单抗 200mg q21d治疗，共8个周期，在没有疾病进展或不可接受毒性的情况下继续给予16个周期免疫治疗。 图6 研究流程图 研究的2个主要疗效终点是LAT开始时的无进展生存期（PFS-L），以及帕博利珠单抗治疗开始时的PFS（PFS-P）。 结果显示，入组的51名患者中，45名接受了免疫治疗。在数据分析时，24名患者发生了疾病进展或死亡。中位PFS-L为19.1个月（95％CI 9.4-28.7个月），显著高于6.6个月的历史中位生存期（P=0.005）。中位PFS-P为18.7个月（95％CI 10.1-27.1个月）。11名患者死亡。总体平均生存率（标准误）在12个月为90.9％（4.3％）；24个月为77.5％（6.7％）。PD-L1表达和CD8+T细胞肿瘤浸润均未与PFS-L相关。 图7 PFS-L与PFS-P曲线 LAT后的帕博利珠单抗没有产生新的不良事件，也没有降低患者生活质量。 表2 不良事件汇总表 该研究认为，LAT治疗寡转移NSCLC后给予帕博利珠单抗可以改善患者PFS而不降低生活质量。这一结果给进一步随机对照研究的开展提供了一定的依据。 参考文献 [1]Herbst R S, Arkenau H T, Santana-Davila R, et al. Ramucirumab plus pembrolizumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer, gastro-oesophageal cancer, or urothelial carcinomas (JVDF): a multicohort, non-randomised, open-label, phase 1a/b trial[J]. The Lancet Oncology, 2019. [2]Theelen W S M E, Peulen H M U, Lalezari F, et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non–small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA oncology, 2019. [3]Theelen W S M E, Peulen H M U, Lalezari F, et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non–small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA oncology, 2019. |
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