友乐记 | 转移性激素敏感性前列腺癌的诊断和治疗

有朋自远方来，不亦乐乎

孙庭教授：大家好! 欢迎关注由西安杨森公司全力打造的学术访谈类节目——友乐记，我是这期节目的主持人孙庭教授，南昌大学第一附属医院的孙庭。今天我们有幸邀请到了两位国内的大咖，他们是来自于浙江省肿瘤医院的朱绍兴教授，另一位是来自福建省立医院的李涛教授。我们将一起探讨转移性激素敏感性前列腺癌的诊断和治疗，精彩不容错过哦！

传统 ATD 治疗效果探讨

孙庭教授：首先请教两位教授，针对转移性去势敏感性前列腺癌，目前 ADT 治疗的效果以及它的愈后如何。

朱绍兴教授：转移性激素敏感的前列腺癌即是晚期前列腺癌，其治疗一直使用 Huggins 教授发明的雄激素剥夺治疗即 ADT 法。临床数据显示，患者治疗后，中位生存期在 3～4 年左右。特别是对于有转移，高危因素较多的患者，从激素剥夺治疗到进展为激素不敏感大概只有 7～8 个月的时间。失效后即使换其他的治疗方法，患者很少超过总的中位生存，一般都在三年以内。所以对于转移性前列腺患者，传统的激素剥夺治疗的疗效并不尽如人意，需要寻找更有效的治疗方法。

孙庭教授：基于这一点，请问一下李教授，对转移性去势敏感性前列腺癌这一部分高危人群，你是如何评估它的预后的？

李涛教授：刚才朱教授介绍过，转移性激素敏感性的前列腺癌，用传统的 ADT 治疗其实效果不尽如人意。目前有很多预测指标、预后指标可以预估患者生存期，包括骨转移的数量和部位，是否合并有内脏的转移，还有 Gleason 评分，患者初始的 PSA 值，体力状态，碱性磷酸酶的高低。最近有一项研究发现，经过初始的 ADT 治疗七个月后，它的 PSA 值下降程度，也可以作为一个预后指标。比如采用传统的 ADT 治疗，七个月后 PSA 可小于 0.2ng/ml，生存期可达 75 个月；如果下降到 0.2～4 ng/ml，中位生存期大概有 44 个月；如果大于 4 ng/ml，下降不满意，生存期就比较短，可能只有 13 个月。总的来说，传统内分泌治疗效果不是很满意。从 LATITUDE 研究发现，新型的内分泌治疗，包括阿比特龙的早期干预治疗，可以显著延长高危患者的中位生存期。所以，虽然传统的 ADT 治疗效果确实是不满意，但是新型治疗给这些激素敏感性的患者带来了一些新的药物以及新的希望。

新型治疗方法如何优选

孙庭教授：目前针对转移性去势敏感性前列腺癌的方案层出不穷，不是无药可治，但是标准的治疗方案，例如阿比特龙的治疗或者是化疗，对患者如何优选，如何让患者从中获益最大？我想听听两位教授的观点。

朱绍兴教授：虽然新的治疗方法很多。但是各大指南推荐的主要是，一个是新型内分泌治疗，以阿比特龙这个药为代表；另外一个就是以多西他赛为代表的化疗。当我们在给病人选择治疗方案时，我们要考虑的东西很多，疗效肯定要放到第一位，比如阿比特龙和多西他赛，都是经过国外大规模的 RCT 临床试验证实了它们的疗效的。除了疗效之外还要考虑治疗方法的副反应、患者的经济状况、支付能力、患者对这种治疗的接受程度等等，我们需要综合各方面的因素来给患者制定一个既能够获得充分的疗效，又能够符合他各个方面需求的治疗方法。

孙庭教授：李涛教授，对这部分病人，你是更乐意选择阿比特龙还是首选多西他赛的化疗？

李涛教授：转移性激素敏感性的前列腺癌，其实对我们泌尿外科医生来说还是非常常见的一类病人。对于这类病人，以前的治疗没有太多争议，现在采用一些新型的药物比如多西他赛以及阿比特龙时要根据临床试验中入组的病例看哪些病人在其中获益的，哪些病人没有获益。这牵涉到患者分层的问题，即高危因素以及是否高瘤负荷这两方面病人的分层的问题。阿比特龙用于转移性激素敏感性的前列腺癌有两项大型研究，包括 STAMPEDE 研究和 LATITUDE 研究。STAMPEDE 研究纳入了高危、低危的转移性激素敏感性的前列腺癌，LATITUDE 研究主要纳入高危的转移性激素敏感性的前列腺癌。这两项研究都证明了患者可以获得生存获益。多西他赛化疗的临床应用主要是基于 CHAARTED 研究，这项研究证实只有对于高瘤负荷的患者，早期采用多西他赛化疗，患者才会有 OS 的获益。所以综合来说，目前阿比特龙用于转移性激素敏感性的前列腺癌，不管是高危还是低危的患者，患者都会有总生存 OS 的获益；如果采用多西他赛的化疗，只对高瘤负荷的患者有 OS 的获益。所以，我们要根据患者的瘤负荷，以及是否符合高危因素来采用治疗方案，当然还要综合考虑一些社会学和经济学及个人选择方面的因素。

孙庭教授：看来前列腺癌的治疗，尤其是对转移性激素敏感性的前列腺癌的治疗，如何个性化的、有针对性的治疗，是每个医生需要不断探索的一个课题。

实例分析

孙庭教授：我们来讨论一个具体的问题。对于一个初次诊断的转移性激素敏感性的前列腺癌的患者，是不是可以定义为高危？如何来判断它的危险因素以及接下来的治疗方案的选择，我想听听朱教授的观点。

朱绍兴教授：刚才孙教授提这个问题，我觉得在临床上可能没有一个标准答案。初诊就发现有远处转移，是不是一定是高危？就我个人临床经验，还需要进一步的分析。虽然有转移灶，但转移灶的数量只在 3 个以内、PSA 不是特别高，Gleason 评分是 6 分或 7 分，这种人我觉得他还不一定能够算高危；但如果初诊的转移病灶很多，比如 5 个以上，不管他 Gleason 评分多少，有没有内脏转移，我都认为他是高危的；如果初诊就有内脏转移，不管 Gleason 评分以及转移灶数量多少，都应该算高危。根据骨头转移灶的数量，还要进一步分类：如果是 3 个或 4 个以内的转移灶，肿瘤负荷比较低；比如 Gleason 评分相对比较低，小于等于 7，我可能会把他归为低危，如果超过这个范围，可能才把他当作高危。

孙庭教授：好的，我们朱教授对这部分病人做了一个危险程度的分析。也就是说，根据远处转移灶的数量以及是否伴有内脏转移来将病人分层，以及根据他的 Gleason 评分来将他分成高危和低危。那么李涛教授，对高危和低危的病人，你如何选择接下来的治疗方案？

李涛教授：目前来说，按照 EAU 2019 版的指南，对于低危和高危的转移性激素敏感性的前列腺癌，阿比特龙都是适用的。但是有一个问题，关于阿比特龙介入的时机，是最早用还是先采用内分泌治疗，观察疗效后再判断是否需要介入还没有去势抵抗的阶段，目前没有这方面的研究。根据我个人经验，我认为另外一个预后因素更重要。初始采用 ADT 治疗，半年或一年以后 PSA 下降，如果确实不能达到小于 0.2ng/ml，我认为这一部分患者可能更高危。需要积极地采用阿比特龙的介入，或者多西他赛的化疗。

朱绍兴教授：实际上在最新的临床试验研究结果里面，对高危的患者，早期用 ADT 联合阿比特龙是有效的，实际上对低危的患者，它也是有 OS 的获益的。但目前在国内，阿比特龙对高危的转移性激素敏感性的前列腺癌有获批的适应症，但是对低危的还没有获批的适应症。所以，在使用这个药物的时候，很多时候要跟患者具体沟通，告诉他有数据证实，哪怕转移灶比较少，用阿比特龙也是会有获益的。

孙庭教授：也就是说，针对这部分病人，不管是高危还是低危，使用阿比特龙治疗都能够获益。但是专家偏向于对于高危的病人使用阿比特龙，这时候它的效价比应该是最大，使之尽可能地达到最大的获益。

诊断方法的选择

孙庭教授：系统性的穿刺是诊断前列腺癌必需的、十分可靠的办法。但是它也存在着不足，我们如何把握穿刺的适应症、禁忌症以及穿刺过程中遇到的一些并发症的处理，我想听听李涛教授的观点。

李涛教授：前列腺的系统性穿刺活检是确诊前列腺癌唯一的方法。但近几年，靶向融合穿刺也在各大中心医院临床上开始应用。关于前列腺穿刺活检的指征，包括肛门指检发现有前列腺硬结、磁共振或者经直肠彩超发现有异常信号区、PSA 大于 10ng/ml 或 PSA 处于灰区，就是 4～10 ng/ml 之间，游离 PSA 和总 PSA 的比值或者 PSA 密度有异常等。穿刺禁忌症包括急性感染期、发热的患者，或有未能控制血糖的严重的糖尿病，或高血压没有得到控制，性功能不全，凝血功能障碍。目前主要的争议还是如何选择穿刺方法，是做系统性前列腺的穿刺活检，还是做靶向融合穿刺这些新的技术？目前认为靶向融合穿刺有两个优势，第一，可以减少穿刺的针数，打靶率更高，降低穿刺的风险；第二，可能发现对患者生命危险影响更高的因素。但靶向融合穿刺有一定难度，因为它需要 MDT 多学科的合作，尤其是泌尿外科医生和影像学医生的密切合作。需要经验丰富的磁共振医生发现前列腺有临床意义的癌灶存在，向泌尿外科医生或者穿刺的医生指出靶点，然后再用图像融合的方式，在超声引导下把靶点给穿出来。实际技术难度较高，这也是靶向融合穿刺目前在我国无法普及开展的一个最大问题所在。

孙庭教授：对于新诊断的疑似转移的前列腺癌病人来说，如何明确地诊断是否有转移灶？请朱教授回答这个问题。

朱绍兴教授：对于初诊的前列腺癌，根据 PSA，Gleason 评分判断。如果 PSA 很低，比如小于 4ng/ml，Gleason 评分只有 6 分，我们用列线图的统计学方法来计算转移的风险，转移风险很低就不一定需要去做进一步的检查。其他的需要考虑有没有骨和巴结转移。传统的诊断方法就是 B 超。更精确一点，最常用 CT 或者磁共振。我们现在通常用同位素骨扫描检测骨转移，也就是 ECT。现在还发展出来很多其他的方法，包括像 PET-CT。PET-CT 有很多种，比如说氟标记 PET-CT，胆固醇标记 PET-CT 比较传统的 PET-CT，最新的 PSMA，就是前列腺抗原作为标记物的 PET-CT。

评估风险，全程管理

孙庭教授：最后我想请教一下李涛教授，对于有骨转移的前列腺癌患者，一旦确诊，您如何评估他的转移风险，以及如何对他进行一个全程的管理？

李涛教授：一旦出现任何的骨转移灶，我们都叫做转移性的前列腺癌。对于这部分患者我们都需要进行一个积极的处理。目前针对骨转移的治疗，我个人的经验主要从四个角度考虑。

第一，ADT，也就是雄激素剥夺治疗是必须的，所以患者很容易发生骨质疏松或者相关的不良事件。因此他需要补充维生素 D 以及钙剂，这是一个基础的治疗。以我个人的经验，在 ADT 的基础上，这两种药物是联合使用的。

第二，如何治疗骨相关疼痛的问题。因为骨痛是严重影响晚期前列腺癌患者生活质量的症状，所以对疼痛进行管理，一般情况我们还是按照癌痛的三级管理来使用这些止痛的药物。

第三，如何预防骨相关的不良事件。骨相关的不良事件，除了严重的疼痛以外，也有病理性骨折或者脊髓压迫，甚至瘫痪，包括需要手术或者需要放疗、介入等。目前，除了我们常用的像阿比特龙这些药物的全身治疗可以预防骨相关的不良事件以外，有一些专门的药物，比如说双磷酸盐，代表药物是是唑来膦酸，还有 RANKL 配体抑制剂地诺单抗，都已经明确证实可以预防前列腺癌相关的骨相关不良事件。但是这两种药物不能显著延长患者的 OS，所以只作为一个联用药物或者辅助性药物，跟我们常规的新型内分泌治疗药物一起使用，作为治疗方案的一个补充。

第四，外科医生在骨相关不良事件中间的一些处理。主要是有两点：一. 如果是长骨的转移，骨皮质破坏 ≥ 50%，很容易发生骨折，指南里推荐预防性的骨内固定治疗。二. 如果是脊柱部位的骨转移，发生了脊髓压迫事件，应紧急采用大剂量地塞米松治疗，同时进行紧急磁共振检查，然后进行急诊的脊髓减压手术干预。经手术治疗以后，我们还要联合局部的放射治疗。

所以，这四个方面对骨转移灶的干预处理可以使患者获得一个比较好的生活质量，有的方案也是可以延长患者生存期的。

孙庭教授：好，这一期的友乐记节目要跟大家说再见了，我们要感谢两位教授的精彩点评，同时也要感谢收看我们节目的各位同道们，大家再见。