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作者：刘皓 通信作者：林天歆 作者单位： 中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科，广州 引用本刊： 刘皓，林天歆. 2020版EAU前列腺癌指南更新解读之五——转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗更新[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（6）：412-414. DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20200525-00009. 摘要 欧洲泌尿外科学会（EAU）2020版前列腺癌指南根据最新的临床研究成果进行了更新，在转移性激素敏感性前列腺癌方面强调了联合治疗的重要性，主要更新包括加入了新一代雄激素受体拮抗剂联合治疗的应用价值并强烈推荐应用于可以耐受的患者，强调了原发病灶放疗在低转移负荷前列腺癌治疗中的价值以及不再将间歇性雄激素剥夺治疗纳入推荐意见。 * * 2020年3月，欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）发布了2020版前列腺癌指南[1]，其中针对转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）的治疗做出了一些更新。本次更新主要根据新发布的临床研究结果，加入并强烈推荐了新一代雄激素受体拮抗剂联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）在mHSPC中的应用，强调了原发病灶放疗对低转移负荷前列腺癌的价值以及不再将间歇性ADT纳入推荐意见。 一、强烈推荐ADT联合新一代雄激素受体拮抗剂治疗可以耐受的患者 目前单纯ADT不再是治疗mHSPC的唯一标准治疗。既往的系统回顾结果表明联用非甾体类雄激素受体拮抗剂（如比卡鲁胺、氟他胺）对5年总体生存率的改善有限（＜5%）。但近年的研究结果显示，当患者能够耐受时，ADT联合多西他赛或者阿比特龙治疗可以显著改善mHSPC患者的总体生存。新版指南在此基础上加入了推荐ADT联合应用以阿帕他胺（apalutamide）和恩杂鲁胺（enzalutamide）为代表的新一代雄激素受体拮抗剂作为一线治疗。 新版指南该部分更新主要基于3项ADT联合新一代雄激素受体拮抗剂治疗mHSPC的临床研究结果。尽管3项研究的研究对象纳入标准和研究终点不尽相同，但大部分为初诊就是转移性前列腺癌的患者。ARCHES研究和ENZAMET研究评价了恩杂鲁胺的疗效，而TITAN研究评价了阿帕他胺的疗效。3项研究的结果均显示新一代雄激素受体拮抗剂可以改善mHSPC患者的预后。ARCHES研究和TITAN研究分别证实了恩杂鲁胺和阿帕他胺可以降低患者的影像学进展或死亡风险。在今年公布的TITAN研究后续分析结果显示阿帕他胺还可以降低肿瘤二次进展的风险。ENZAMET研究和TITAN研究结果均显示新一代雄激素受体拮抗剂可以显著降低死亡风险，其中恩杂鲁胺组与标准治疗组比较可以改善3年的总体生存率（80%与72%），降低3年死亡风险约33%；阿帕他胺组与安慰剂组比较可以改善2年总体生存率（84%与74%），降低2年死亡风险约33%。 尽管在过去5年ADT联合不同药物的临床试验分别展现了改善mHSPC患者生存结局的临床证据，但是其具体适用人群和药物的选择策略依然是困扰泌尿外科医生的难题。CHARRTED研究和LATITUDE研究结果显示高转移负荷和高危的mHSPC患者可以分别在多西他赛和阿比特龙联合治疗中明显获益。但CHARRTED研究和GETUG-15研究的亚组分析结果均提示低转移负荷的mHSPC患者并没有从多西他赛化疗中获益。而ARCHES、ENZAMET和TITAN 3项研究均不再按照肿瘤转移负荷和疾病危险程度纳入研究人群，亚组分析结果显示不同转移负荷的mHSPC患者均可以从联合新一代雄激素受体拮抗剂治疗中获益。由于缺少高质量的头对头直接对照研究，不同药物的疗效也难以直接比较。网络荟萃分析（Network Meta-Analysis）结果显示尽管联合新型内分泌治疗的疾病进展率低于联合多西他赛化疗，但是总体生存率的差异无统计学意义，而新一代雄激素受体拮抗剂（恩杂鲁胺和阿帕他胺）的临床研究数据显示高级别不良事件发生率要低于多西他赛[2]。EAU指南根据目前证据建议临床医生需要根据患者的肿瘤情况和身体一般情况、药物的常见不良反应，以及药物可及性和卫生经济学选择不同的联合系统治疗方法。 二、强烈推荐ADT联合原发病灶放疗用于低转移负荷患者 寡转移mHSPC的原发病灶治疗是近年讨论的热点。对于原发病灶放疗近年来有了新的循证医学证据（HORRAD研究和STAMPEDE研究）：HORRAD研究结果显示在ADT基础上联合原发病灶放疗虽然不能改善mHSPC人群的总体生存，但是可以延长PSA进展的时间，事后分析结果显示对于寡转移（＜5个转移灶）的患者，原发病灶放疗对总体生存有改善的趋势。而STAMPEDE研究同样显示联合原发病灶放疗不能改善mHSPC人群的总体生存，但是在预先设定的亚组分析中，联合原发病灶放疗可以改善符合CHARRTED研究低转移负荷定义的亚组人群的总体生存。一项综合了上述两项研究的系统综述和荟萃分析结果显示，如果患者的骨转移数量≤4个，在ADT基础上增加原发病灶放疗，可以将3年总体生存率的绝对值提高7%。基于这些数据，新版EAU指南建议符合CHARRTED研究低转移负荷定义的mHSPC患者采用ADT联合前列腺原发病灶放疗的推荐强度从2019年的“弱”调整为“强”。 但值得注意的是，尽管目前一些基于数据库的研究结果显示针对原发病灶的手术治疗可以改善总体生存，但是还没有针对原发病灶手术治疗的高级别循证医学证据，因此EAU指南目前并不推荐进行原发病灶手术治疗。 三、不再将间歇性ADT纳入推荐意见 间歇性ADT既往被认为可以提高生活质量，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，因此一度得到重视。2019年EAU指南推荐对于有积极意愿保持生活质量的无症状mHSPC患者，在初始治疗取得较好PSA反应后可以采用间歇性ADT。但是迄今为止最大型的间歇性ADT临床研究结果显示，间歇性ADT除改善开始治疗3个月时的生活质量外，并不能持续改善生活质量，而且更重要的是也没有充足证据显示间歇性ADT的总体生存情况不劣于持续ADT。其他一些对照研究结果虽然显示间歇性ADT生活质量较佳，但是持续ADT生存期方面有较优的趋势。 尽管间歇性ADT治疗具有降低治疗成本的潜在优势，但是由于该治疗策略包括具体的用药方案、停止用药和恢复用药的时机尚不统一，因此也未能从现有的数据中找到真正获益的人群。值得重视的是，mHSPC是前列腺癌的晚期阶段，治疗最重要的关注点应该在延长生存期，近年来联合治疗可以延长总体生存期的高级别循证医学证据的涌现，也促使我们必须重新审视间歇性ADT的获益和适用人群。因此，新版指南中介绍间歇性ADT的篇幅明显减少，也不再将其纳入推荐意见中。 2020年EAU前列腺癌指南的更新展现出目前mHSPC治疗发展趋势是联合治疗。越来越多的临床证据显示根据肿瘤的特点在持续ADT的基础上联合新型内分泌治疗药物、多西他赛化疗（高转移负荷）或者原发病灶放疗（低转移负荷）可以改善mHSPC患者的生存结局。随着循证医学证据的增加、药物可及性的改善以及多学科治疗理念的普及，联合治疗可能成为未来mHSPC治疗的金标准。 参考文献（略） 专家点评 今年EAU指南在mHSPC部分的更新体现了联合治疗已经成为趋势。近年来ADT联合多西他赛、阿比特龙、新一代雄激素受体拮抗剂或者在低转移负荷患者中联合原发病灶放疗的研究结果均显示可以延长患者的生存期。这些新的研究值得我们重视，在日常实践中应该根据患者的个体特点和肿瘤学特点选择适当的联合治疗方式。值得注意的是，已经发表的mHSPC联合治疗的临床研究大多采用单纯ADT作为对照组，而目前在我国ADT联合传统非甾体类雄激素受体拮抗剂（氟他胺或比卡鲁胺）仍然是mHSPC的一线方案之一。在去年公布结果的几项研究中，ENZAMET研究对照组采用ADT联合传统雄激素受体拮抗剂治疗，体现联合新一代雄激素受体拮抗剂可以更好地延长mHSPC患者的生存期。 尽管联合治疗可以延长mHSPC患者的生存期，但是目前的研究结果并未显示≥3种治疗方式联合可以进一步改善生存结局，例如在ADT联合新一代雄激素受体拮抗剂的几项临床研究的亚组分析结果显示，再进一步联用多西他赛化疗的患者也未获得更多的生存优势。当然这也可能是由于样本量不足或者随访时间不够，因此需要进一步的随访和真实世界的研究，才能更好地反映多种治疗方式联合对生存结局和不良反应的影响。 （林天歆） |
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