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既往雄激素剥夺治疗（ADT）是局部晚期或转移性激素初治前列腺癌（hormone-naive prostate cancer，又称激素敏感性前列腺癌）的基础治疗选择，随着治疗药物、治疗策略越来越多，寻找转移性激素初治前列腺癌最有效的治疗方案是临床的迫切需求，从2005年开始，STAMPEDE研究开始了此项探索，目前已有多个队列研究的结果公布，其中最引人注目的是阿比特龙联合泼尼松+雄激素剥夺治疗方案的队列研究。 研究背景 STAMPEDE研究是一项在英国和瑞士进行的多臂多阶段（MAMS）随机对照试验，旨在评估不同治疗策略在局部晚期或转移性激素初治前列腺癌的系统治疗中的疗效。STAMPEDE研究将每种新型治疗策略与单个同期对照组进行比较，评估是否可以通过在标准方法中添加新的治疗方法或改变激素疗法的类型来改善激素初治前列腺癌的治疗方式，同时通过减少毒副作用来改善患者的生活质量。研究从2005年10月开始患者招募，目前超过1万名前列腺癌患者参加了试验，而且研究还在继续进行中。 前列腺癌细胞自身能够分泌雄激素，从而促进疾病进展。CYP17是一种在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中产生雄激素的关键酶，醋酸阿比特龙是CYP17的一种选择性不可逆抑制剂，CYP17抑制剂与雄激素剥夺治疗（ADT）的联合可以有效的清除雄激素（图1）。阿比特龙联合泼尼松+ADT可以延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存时间(OS)。基于以上原因，2011年STAMPEDE研究队列G开始进行，评估阿比特龙联合泼尼松+ADT对比单独ADT在局部晚期或转移性激素初治前列腺癌中的疗效。 图1.阿比特龙的作用机制 研究方法 研究入组患者包括两部分，新诊断的转移性、淋巴结阳性或高风险局部晚期（≥2项如下条件：肿瘤分期T3或T4；Gleason 评分8～10分；PSA≥40ng/ml）前列腺癌患者，以及先前接受过根治性手术或放疗，当前具有高复发风险特征（不再接受治疗的患者：PSA＞4ng/ml并且倍增时间＜6个月；PSA＞20ng/ml；淋巴结阳性；ADT治疗时间＜12个月并且治疗间隔＞12个月）的患者。所有患者以1∶1的比例随机分配，单独接受ADT治疗或ADT联合阿比特龙（每日1000 mg）和泼尼松龙（每日5 mg）治疗。主要研究终点为OS，无失败生存期（failure-free survival，FFS，治疗失败定义为影像学、临床或PSA进展，或患者死亡）。其他次要终点包括安全性、有症状的骨骼事件、无进展生存（PFS）、前列腺癌特异性生存率和患者生活质量（图2） 图2.STAMPEDE研究 研究结果 研究共纳入1917例前列腺癌患者（52%为转移性前列腺癌患者，20%为淋巴结阳性的未转移患者，28%为淋巴结阴性未转移患者，表1）。中位随访40个月，在原计划中被限制治疗时间为2年的患者中，阿比特龙的中位治疗持续时间为23.7个月；被允许继续治疗患者的中位治疗持续时间为33.2个月。总生存时间分析，阿比特龙联合治疗组和单独ADT治疗组的3年总生存率分别为83% vs 76%（HR=0.63, 95%CI 0.52～0.76，P＜0.001），与单独ADT治疗相比，阿比特龙联合治疗具有显著生存优势，降低37%死亡风险（图3）。 表1.入组患者基线特征 图3.总生存分析 阿比特龙联合治疗组3年无失败生存率为75%，单独ADT治疗组为45%（HR=0.29，95%CI 0.25～0.34，P＜0.001），阿比特龙联合治疗组疾病进展或死亡风险降低71%，并在各亚组中均显示出获益（图4、5）。 图4.无失败生存期分析 图5.各亚组无失败生存期分析 次要研究终点结果显示，联合组的3年无进展生存率为80%，单独ADT组为62%（HR=0.40, 95%CI 0.34～0.47，P＜0.001）。3年无症状性骨骼事件率，阿比特龙联合组为88%，单独ADT组为78%（HR=0.46, 95%CI 0.37～0.58，P＜0.001），联合组显著降低骨相关事件风险54%，这种差异在转移性患者中更加显著。探讨随机分组中年龄亚组无进展生存和前列腺癌特异性生存结果的探索性分析表明，无论年龄大小，阿比特龙联合治疗均有显著获益。安全性方面，3～5级不良事件发生率，阿比特龙联合组为47%，单独ADT治疗组为33%，在意向治疗人群中，不良事件的模式和程度相似（表2）。 表2.安全性分析 研究结论 在局部晚期或转移性激素初治前列腺癌患者中，与单独ADT相比，阿比特龙联合方案具有更高的总生存率和无失败进展率。同时阿比特龙具有良好的安全性，服用阿比特龙患者因毒副作用停止治疗的患者比率低。 专家点评 点评1 浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科肿瘤中心主任 STAMPEDE研究是全球规模最大的前列腺癌多臂多阶段（MAMS）随机对照试验，目前研究仍在开展进行中，并先后公布了多个队列研究的研究结果，其中对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗影响最大的，是队列C中多西他赛联合ADT和队列G研究中阿比特龙联合泼尼松+ADT。队列C的研究结果证明多西他赛联合ADT对高肿瘤负荷的mHSPC有较好疗效，但对低肿瘤负荷的患者无显著获益。而在阿比特龙治疗的队列G研究中，阿比特龙联合方案不仅对高肿瘤负荷患者有显著获益，同时对低肿瘤负荷患者同样有显著获益。2017年，此研究结果和另一项LATITUDE研究结果的公布，被认为是mHSPC治疗领域取得的历史性突破，阿比特龙联合泼尼松+ADT成为了mHSPC的标准治疗方案。阿比特龙联合方案去年在国内获得了mHSPC的适应证，为医生和患者提供了新的治疗选择，在为患者带来生存获益的同时，还显著提高了患者的生活质量，希望未来阿比特龙mHSPC的适应证能够尽快纳入医保，造福更多的患者。 点评2 中日医学科技交流协会放射肿瘤专委会副主任委员 阿比特龙联合泼尼松+ADT成为mHSPC的标准治疗，主要是基于LATITUDE研究和本项研究，LATITUDE研究入组患者大部分为高危mHSPC患者，“高危”定义为需要至少满足以下条件中的2条：① Gleason 评分≥8分；②≥3个骨转移病灶；③可测量的内脏器官转移病灶。今年ASCO-GU会议上，LATITUDE研究OS数据公布，长达53.3个月，显著优于单独的ADT治疗，同时在影像学无进展生存（rPFS）、疼痛进展时间、PSA进展时间上都有显著获益。STAMPEDE研究仍在随访中，先前的数据显示阿比特龙联合治疗3年生存率达83%，具有显著生存优势，同时3年无失败生存率为75%，较单独的ADT治疗降低了71%的疾病进展或死亡风险，并且在各亚组中均显示出获益。基于以上数据的公布，阿比特龙联合方案改变了mHSPC的治疗模式，使患者的治疗更有效更安全。阿比特龙在国内已经获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和mHSPC患者的治疗，并得到广泛的运用，为转移性前列腺癌患者带去了新的希望。 [1] James ND,de Bono JS,Spears MR，et al.Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy[J].N Engl J Med，2017，377(4):338-351. [2] Vale CL,Burdett S,Rydzewska LHM，et al.Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic,hormone-sensitive prostate cancer:a systematic review and meta-analyses of aggregate data[J].Lancet Oncol,2016,17(2):243-256. [3] Systemic therapy in advancing or metastatic prostate cancer:evaluation of drug efficacy (STAMPEDE). https:///ct2/show/NCT00268476. 欢迎泌尿系肿瘤医师进群交流! |
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