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多项大型研究证实，将PSA长期维持在较低水平，对于转移性前列腺癌（mPC）患者意义重大。 PSA（前列腺特异性抗原）是一种由前列腺上皮细胞内浆小泡产生的单链糖蛋白，存在于前列腺组织及精液中。正常情况下，人体血液中没有或仅有极微量的PSA，而前列腺癌（PC）患者体内PSA一般会大幅升高，易于从血液中检出。因此，PSA成为PC筛查、诊断分期及疗效评价的重要指标，其应答率、下降程度能够预测转移性前列腺癌（mPC）患者的预后。 自从LATITUDE研究获得阳性结果，新型内分泌治疗药物阿比特龙联合泼尼松 雄激素剥夺治疗（ADT）方案已成为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准治疗。临床实践证明，阿比特龙治疗方案可使患者达到深度PSA应答，显著延长至PSA进展时间（TTPP），并使患者的总生存（OS）时间显著获益。 PSA应答对于mPC患者意义重大 ▍PSA的临床价值 自1979年Wang等发现血清PSA能够作为诊断PC的标志物以来，PSA逐渐成为PC最重要的肿瘤标志物和最常用的筛查指标。我国2017年发布的《前列腺癌筛查专家共识》指出，通过血清PSA筛查（将PSA＞4μg/L定义为异常阈值）可以有效筛选出大量PC高危人群。 上世纪80年代，PSA被发现还有预测PC患者预后的意义。2007年有研究进一步证实，PSA下降能够预测mHSPC患者生存。 PSA同时也是判断mPC分期的关键指标之一，我国《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》规定，间隔1周或以上连续3次测出PSA上升、连续两次较最低值升高50％以上且PSA>2μg/L称为mPC的“生化进展”，是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的诊断条件之一。 由此可见，PSA在PC患者的筛查、诊断和治疗中，都扮演着非常重要的角色。 ▍PSA水平与mPC预后的关系 PSA值对于mPC患者预后的预测作用已得到多项大型研究证实。早在十余年前，就已有研究发现，PSA下降越快、降得越低，患者生存情况也会更理想。 2006年发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志的SWOG 9346研究是前列腺癌领域的一项经典大型研究。研究最主要的发现之一就是，PSA值的降低对mPC患者至关重要：1345名接受内分泌治疗6个月的患者中，PSA≤0.2ng/ml的患者，中位OS可长达75个月，仅1/3死亡；0.2＜PSA≤4.0ng/ml的患者，中位OS仅44个月，近半数死亡；而PSA＞4.0ng/ml的患者，中位OS骤降到13个月！幸存患者仅1/6（图1）。 图1 OS与PSA下降水平的关系 2017年的COU-AA-302研究结果也表明，PSA水平与患者预后关系密切。具体说来，基线PSA与影像学无进展生存（rPFS）、OS和TTPP显著相关，PSA水平越低，患者rPFS、OS和TTPP等指标越理想。以OS为例，PSA最低的1/4患者OS可达35.3个月，而PSA最高的1/4患者OS显著下降至24.6个月（表1）。 表1 基线PSA水平与rPFS、OS和TTPP的关系 2018年在慕尼黑举办的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的LATITUDE研究也认为，深度PSA应答与更好的长期结局高度相关。通过Kaplan-Meier分析发现，阿比特龙和泼尼松（AAP） ADT治疗组中，PSA下降比例越高，患者生存就会越好（图2）。 图2 PSA下降比例越高，OS率也越高 如何能将PSA长期保持在较低水平？ 既然达到深度PSA应答对于mHSPC患者如此关键，怎样能长期实现呢？还是要从研究中寻找答案： LATITUDE研究成果于2018年公布了使用AAP或安慰剂（PBO）治疗mHSPC患者的PSA应答特征及与OS和rPFS的相关性。结果显示，使用AAP ADT治疗的患者PSA应答更深，PSA下降超过50%和90%的患者比例更高（p＜0.001）（表2）。AAP ADT方案PSA应答率91%，PSA下降超过90%患者比例79.3%，显著高于安慰剂组的67%和34.7%；中位PSA最低值可降至0.09ng/ml，安慰剂组则为2.36 ng/ml，是阿比特龙组26.2倍（图3）。 表2 AAP方案有更大比例患者达到深度PSA应答 图3 两组患者中位PSA最低值 今年公布的LATITUDE研究最新结果显示，阿比特龙能显著延长TTPP至33.3个月（对照组仅7.4个月），降低PSA进展风险69%（HR 0.31，95%CI 0.27-0.36，p＜0.0001）（图4）。 图4 阿比特龙治疗显著延长TTPP 注：红色曲线代表阿比特龙治疗组，蓝色曲线代表对照组 可见，阿比特龙能够使mHSPC患者达到并长期保持深度PSA应答，显著推迟PSA进展。 另外，COU-AA-302探索研究还发现，在患者基线PSA较低时应用阿比特龙，对比PSA较高时使用，可显著延长患者的rPFS、OS和TTPP；在疾病症状较轻的患者中及早应用阿比特龙，可延长患者中位生存至53.6个月，相比对照组获益11.8个月（图5）。 图5 早期加用阿比特龙可使患者OS显著获益 因此，mHSPC患者如果更早选择疗效显著的治疗方案（如阿比特龙 泼尼松 ADT方案），即便患者发生进展，仍能拥有较其他方案更长的综合无进展生存期。 阿比特龙因其杰出疗效，自LATITUDE等大型研究成功以来，不断得到中外各大PC诊治指南及专家共识的力荐。 病例回顾 真实世界中，阿比特龙在mHSPC患者中展现出了良好的疗效。以下是一例来自临床的经典案例：患者在接受阿比特龙治疗的过程中，迅速达到深度PSA应答并长期维持，PSA进展明显推迟，生活质量佳。 ■ 主诉及病史 69岁男性患者，体检发现PSA升高1周入院。测得总PSA（tPSA）149.5ng/ml，无疼痛等不适症状。自述患冠心病8年，3年前于外院行心脏冠脉支架置入术，长期口服阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗，否认烟酒嗜好。 ■ 一般检查 体格检查 心肺腹（-）。 实验室检查 tPSA：149.5ng/ml。 辅助检查 骨扫描：右侧第3~5前肋、左侧第3/6前肋、第7后肋、第9后肋近肋椎关节处、第10胸椎、第2/5腰椎放射性摄取增高影（10处）； 前列腺MR增强：前列腺癌可能大，肿瘤突破包膜，累及精囊腺。双侧髂血管旁多发肿大淋巴结，转移可能。腰2、5椎体骨质破坏，转移可能大。 ■ 其余检查和诊断 超声引导下经直肠前列腺系统活检（五区13针法）； 穿刺病理：前列腺癌，12/13（ ），Gleason评分4 5分，部分可见肿瘤浸润神经。 诊断：前列腺癌（T3bN1M1）。 （向上滑动查看检查结果） ■ 治疗随访 患者于2017年7月入院后首先接受比卡鲁胺50mg Qd*4w 戈舍瑞林10.8mg治疗，1个月后tPSA由149.5ng/ml降到38.66ng/ml，改为ADT 阿比特龙1000mg Qd 醋酸泼尼松5mg Bid治疗。2017年9月再次检测，tPSA降至3.82ng/ml。持续用药后，患者达到深度PSA应答，并长期保持稳定。定期监测结果显示，截至2019年4月，患者tPSA始终不超过0.4ng/ml（图8）。 图8 患者治疗后的tPSA变化曲线 （图片来源：北京大学第一医院米悦医生的真实病例） 患者自2017年9月起，每6个月左右复查一次睾酮水平，稳定保持在0.52~0.63ng/ml之间。 治疗后3次骨扫描结果如下：
此外，患者生活质量和身心状态十分理想。可见，阿比特龙治疗后，患者能够达到深度PSA应答且长期保持稳定，这对于患者来说意味着良好的疾病治疗效果和长期预后。 病例提供专家 米悦博士 米悦，毕业于北京大学医学部并获泌尿外科学医学博士学位。擅长泌尿系肿瘤的微创治疗，前列腺增生、泌尿系结石的腔内治疗及泌尿系肿瘤的综合治疗。一直从事泌尿外科临床医疗、教学和科研工作。2018年参加第32届“中国泌尿外科将才工程培训班”赴美国USC访问交流。累计发表国内核心期刊论文及SCI 论文6篇，参与撰写泌尿外科专著3部，翻译4部泌尿外科专著。 PSA是mHSPC治疗中非常关键的指标，mHSPC患者如能将PSA长期维持在较低水平，将会有较大的临床获益。SWOG 9346研究显示，mHSPC患者接受内分泌治疗6个月后，PSA<0.2ng l的患者预期中位os可达75个月左右；而接受同样时间内分泌治疗但psa="">4.0ng/ml的患者，预期中位OS只有13个月左右，差距还是相当大的。因此，对于mHSPC患者，短期内PSA降低越多、降得越快，预后可能就会越好。 过去临床上将阿比特龙用于mCRPC患者，这类患者就诊时PSA一般偏高，且对药物反应相对较差，但仍有大约60%的患者可观察到PSA下降。近年研究数据证实，对于高危mHSPC患者在传统ADT治疗基础上加用阿比特龙，患者生存时间会显著延长16.8个月；ADT 阿比特龙比起单独ADT能达到更佳的PSA应答。 这些结果给了临床医生很大的信心，从而积极建议高危mHSPC患者在ADT基础上加用阿比特龙。临床实践上，高危mHSPC患者中确实可以观察到使用ADT 阿比特龙后PSA迅速下降并长期保持较低水平的现象，患者因而对药物治疗信心很足。综合各种证据，高危mHSPC患者在ADT基础上加用阿比特龙是更好的选择。
宋毅博士 宋毅，北京大学医学部博士，北京大学第一医院泌尿外科主任医师。擅长泌尿男生殖系统肿瘤各种腔镜手术、开放手术以及全身系统治疗，近年来专注于晚期前列腺癌的综合治疗和转移性肾癌的靶向治疗。任中华医学会泌尿外科学分会国际交流委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专业委员会委员。 PSA监测对于mHSPC患者有重要的临床意义，其升高会真实地反映疾病进展情况及药物治疗效果，PSA应答率和下降程度则有助于预测mHSPC患者的预后。因此，控制PSA水平是mHSPC患者管理的重点之一。 证据显示，新型内分泌药物阿比特龙可以有效控制PSA在较低水平并显著延长患者生存。根据今年ASCO（美国临床肿瘤学会）大会及 EAU（欧洲泌尿外科学会）大会上公布的最新研究结果，阿比特龙能明显延长TTPP至33.3个月，对照组仅7.4个月；早期患者应用后可以延长中位OS到53.6个月，比起对照组获益达11.8个月之多。因此，目前国内专家共识及国外指南均推荐高危mHSPC患者将ADT 阿比特龙治疗作为标准的一线治疗方案。
张树栋博士 张树栋博士，北京大学第三医院泌尿外科主任医师、副教授、后备学术带头人，维也纳医科大学Post-Doc Scholar、香港大学玛丽医院Clinical Fellow。现任中华医学会泌尿外科分会微创学组委员、中华泌尿外科杂志编委、中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组副组长、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员兼微创学组副组长、中国泌尿男科医学技术与装备创新联盟副秘书长。 参考文献 [1] 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会前列腺癌学组. 前列腺癌筛查专家共识. 中华外科杂志2017年5月第55卷第5期. [2] Wang MC, et al. Invest Urol 1979; 17:159-163. [3] Kuriyam. Wang MC, et al. Invest Urol 1979; 17:159-163a, M et al. Cancer Res, 1981; 41: 3874-3876. [4] Armstrong, et al. J Clin Oncol 2007;25:3965–70 [5] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会.《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》.《中华外科杂志》2018年9月第56卷第6期. [6] Meissner H et al. Absolute Prostate-Specific Antigen Value After Androgen Deprivation Is a Strong Independent Predictor of Survival in New Metastatic Prostate Cancer: Data From Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(24):3984-3990. [7] Miller et al. The phase 3 COU-AA-302 study of Abiraterone acetate plus prednisone in men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2017 [8] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial.[J].Lancet Oncol.2019 May;20(5):686-700. [9] 中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》.《现代泌尿外科杂志》2018年6月第23卷第6期.
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