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前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺癌筛查、诊断分期及疗效评价的重要指标，PSA的缓解率、下降程度能够预测转移性前列腺癌患者的预后。近年来在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗中，新型内分泌治疗药物阿比特龙联合泼尼松+雄激素剥夺治疗（ADT）方案已成为标准治疗，在LATITUDE研究[1,2,3]中，阿比特龙治疗方案使患者的PSA达到深度缓解，延长了至PSA进展时间，延缓了患者的疾病进展，总生存时间显著获益。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心的周芳坚教授和浙江省肿瘤医院的朱绍兴教授，共同探讨LATITUDE研究中ADT联合阿比特龙治疗mHSPC患者PSA缓解（次要研究终点）与患者生存获益的情况。 前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）是由前列腺上皮细胞分泌产生，属激肽酶家族蛋白，存在于前列腺组织和精液中，正常人血清中含量极微。作为美国FDA批准的首个肿瘤标志物，PSA早已成为前列腺癌筛查、诊断、风险分层和疗效评价的重要指标。 PSA在前列腺癌筛查与风险分层中的作用 癌症早诊早治已经成为国家抗癌事业的重要工作方向，各个癌种的早期筛查会直接关系到癌症患者治疗效果和生存预后。PSA是前列腺癌重要的肿瘤标志物，正常情况下主要局限于前列腺组织中，组织癌变时，大量PSA进入血液循环使血中PSA水平升高，临床医生可以通过异常升高的PSA值预测前列腺是否出现了病变。PSA检测是目前最常用和最重要的前列腺癌筛查方法之一，除筛查外，PSA水平也是前列腺癌危险程度分层的关键指标之一，美国NCCN指南中将初始PSA＞20ng/ml作为前列腺癌高风险分界值。 PSA水平与转移性前列腺癌预后的关系 PSA值可以反映前列腺癌肿瘤负荷，不仅在前列腺癌的诊断和随访中也有重要作用，且与疾病预后密切相关。Nayyar[4]等对影响转移性前列腺癌预后的因素进行了研究，一共纳入了412例转移性前列腺癌患者，结果发现基线PSA水平越高，患者的无进展生存率和总体生存率越低（表1）。此外，PSA的变化也可以预测前列腺癌对药物治疗的反应。Divrik[5]等对转移性前列腺癌内分泌治疗的反应和去势抵抗的预测因素进行研究，该研究共纳入了18个医学中心982例前列腺癌患者。结果发现，内分泌治疗前PSA水平可以预测转移性前列腺癌患者对内分泌治疗的反应（表2）。PSA可以快速反映出患者对药物治疗是否有效，因此前列腺癌临床诊治指南推荐在开始治疗后2~3个月对患者PSA进行动态监测,前列腺癌研究领域中多项重大研究均把治疗后PSA较基线值降低≥50%作为PSA有效应答的指标，用于评估该治疗药物对患者的有效性。 表1. 影响转移性前列腺癌疾病进展和生存的预测因子分析 表2. 对初始ADT应答的患者及疾病特征分析 新型内分泌治疗药物在mHSPC治疗中对降低PSA的作用 自2017年6月LATITUDE研究在ASCO大会上发表以来，新型内分泌治疗药物阿比特龙联合泼尼松+雄激素剥夺治疗（ADT）已成为高危mHSPC的标准治疗方案。该研究是一项大型国际多中心III期研究，共纳入1199例高危mHSPC患者。 “高危”的定义至少需要满足以下条件中的2条：① Gleason 评分≥8分；②≥3个骨转移病灶；③有可测量的内脏转移病灶（图1）。 图1. LATITUDE研究设计 该研究结果显示，阿比特龙联合泼尼松+ADT方案相比单纯ADT方案，可显著延长高危mHSPC患者的总生存时间（OS）至53.3个月，降低死亡风险34%，延长中位影像学无进展生存（rPFS）至33个月，降低进展风险52%。在PSA反应方面，阿比特龙组推迟中位至PSA进展时间（TTPP）至33.2个月，对照组的仅为7.4个月，降低PSA进展风险70%（图2）。 图2. PSA进展时间分析 同时，在2018年LATITUDE探索性分析结果中显示，阿比特龙组PSA有效应答率（PSA较基线下降≥50%）达91%，PSA下降超过90%的患者比例为79.3%，Kaplan-Meier分析显示，PSA下降程度与患者生存预后正相关（图3）。另外值得关注的是，阿比特龙组中位PSA最低值可降至0.09ng/ml，仅为单纯ADT组最低值的1/26。不难看出，LATITUDE研究结果在PSA应答层面直观地印证了阿比特龙在mHSPC患者中的卓越疗效，为患者带来显著的生存获益，为其成为当下各大诊疗指南强烈推荐用于mHSPC的新标准提供了强有力的科学依据。 图3. PSA下降程度分析 点评专家 点评1 中山大学肿瘤防治中心泌尿外科主任、前列腺癌多学科团队首席专家 PSA是前列腺癌筛查、诊断和分期的重要指标，更是前列腺癌治疗效果监测和判断预后的重要指标。近年来多项研究显示，PSA快速反应可判断患者对药物治疗的效果和患者的预后，PSA下降水平和PSA出现进展的时间是目前临床实践及临床试验中用于判断前列腺癌预后的重要指标。LATITUDE研究中，联合阿比特龙方案能使PSA水平下降超过90%的患者比例高达79.3%，能将患者PSA进展风险降低至70%，最新数据同样显示，更深的PSA缓解与生存预后显著相关，从OS、rPFS数据上可以看出联合阿比特龙为mHSPC患者带来的生存获益是极为显著的，PSA的缓解对于临床医生来讲，是一种直观和客观的疗效判断指标，更是接受治疗的患者乐于见到和感觉治疗效果的直观指标。希望阿比特龙治疗mHSPC适应证能尽快在中国实现医保报销，为更多医生提供治疗mHSPC更有效、更便捷和安全的治疗手段，让更多mHSPC患者取得生存获益。 点评2 浙江省肿瘤医院泌尿外科主任 LATITUDE研究在2017年发表以来，阿比特龙因其在mHSPC治疗中体现出的优秀生存获益被各大指南一致推荐，2019年ASCO-GU公布的LATITUDE的最终分析中结果显示，阿比特龙可延长高危mHSPC患者的生存期53.3个月，降低死亡风险34%。在临床工作中，虽然延长患者的生存是转移性前列腺癌治疗的首要目的，但总生存期对患者和医生来讲，均不太容易跟进和观察。PSA作为前列腺癌最常用的临床指标，为医生和患者提供了最直观的疾病监控手段，甚至大量的患者会自行记录自己的PSA值变化。LATITUDE探索性分析展示的结果显示，阿比特龙组PSA应答≥50%的患者比例高达91%，这个数值会为临床医生提供足够的信心和科学依据向患者推荐这个有效的治疗方案。同时这个疗效指标可以非常容易的被患者观测到，从而让患者更容易接受长期的维持治疗，获得更长久的临床获益。当然，患者的可支付能力也是临床医生必须要为患者考虑的因素，希望阿比特龙的mHSPC适应证可以尽快纳入国家医保，帮助更多的医生和患者共同攻克癌症。 [1] Fizazi K,Tran N,Fein L,et al.Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer[J].N Engl J Med,2017,377(4):352-360. [2] Fizazi K,Tran N,Fein L,et al.Final analysis of phase Ⅲ LATITUDE study in patients (pts) with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT)[R/OL].ASCO-GU 2019，abstract 141. [3] Fizazi K,Tran N,Fein L,et al.LATITUDE study:PSA response characteristics and correlation with overall survival (OS) and radiological progression-free survival (rPFS) in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) receiving ADT+abiraterone acetate and prednisone (AAP) or placebo (PBO)[R/OL].ESMO 2018,abstract 797PD. https://cslide./esmo2018/attendee/confcal/show/session/167. [4] Divrik RT,Turkeri L,Şahin AF，et al.Prediction of response to androgen deprivation therapy and castration resistance in primary metastatic prostate cancer[J].Urol Int,2012,88(1):25-33. [5] Nayyar R,Sharma N,Gupta NP.Prognostic factors affecting progression and survival in metastatic prostate cancer[J].Urol Int,2010,84(2): 159-163. |
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