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对于高危转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，早期启动阿比特龙一线治疗，“一步到位、重锤猛击”，会为患者带来更大获益。 目前，前列腺癌在中国的发病率逐年升高。据估计，2015年我国前列腺癌新发病例有6.03万例，死亡病例约2.66万例。我国大多数前列腺癌患者初诊时就已经出现转移，远转移患者5年相对生存率从80％降至30％，无进展生存时间是未转移患者的一半。如何正确地应用目前的治疗手段，为中国转移性前列腺癌（mPC）患者制订最佳的诊疗方案是摆在临床医师面前的重要问题。 他山之石，可以攻玉，来自于另一领域的疾病治疗思路或可提供参考。2001年，西班牙召开的欧洲临床微生物和感染会议上首次提出了“hitting hard （一步到位，重锤猛击）”治疗策略，指的是治疗初始即采用大剂量、个体化用药原则，迅速控制感染。这一策略若经过转化，是否也能适用于mPC治疗呢？带着这个问题，《医学界》请教了上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科徐丹枫教授和复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科、泌尿肿瘤多学科治疗组内科专家张盛教授。 什么是mPC的hitting hard策略？ mPC患者中部分是预后较好的mHSPC患者，但这一阶段的患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），预后显著变差。过去，阿比特龙是mCRPC患者的一线内分泌治疗用药。近年来，STAMPEDE、LATITUDE等大型研究结果显示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龙和多西他赛治疗，其总体生存（OS）时间能获得更明显的受益。可见，治疗时机十分关键。 徐丹枫教授认为，hitting hard策略虽然来源于其他领域的疾病，但对于mPC治疗也有一定借鉴意义。从现有证据来看，将mPC患者的新型内分泌药物治疗时机提前，确实可以带来更大获益。 两位教授表示，对于存在高危因素或高瘤负荷的mHSPC患者，经济许可的情况下，推荐早期应用新型内分泌药物阿比特龙，“一步到位、重锤猛击”，使其病情尽早得到控制，避免或延缓转入mCRPC阶段。 高危/高瘤负荷患者治疗现状 不同研究中对于高危因素/高瘤负荷的定义略有不同。根据LATITUDE研究，高危mHSPC患者指的是Gleason评分 ≥8、骨扫描诊断出≥ 3处病变、内脏转移，以上３项危险因素至少满足２项的患者。张盛教授认为，目前通常大家公认的是出现内脏转移即可判断为高危患者。 纳入705例中国mPC患者的UFO研究（高危定义与LATITUDE研究相同）显示：34.9%的mHSPC和46%的mCRPC患者存在≥3个骨性病变（表1）；73.4%的mHSPC和55.6%的mCRPC患者Gleason评分≥8分（表2）。可见，中国mPC患者特别是mHSPC患者中高危人群占比很大。 表1 mPC患者骨转移等疾病现状 表2 mPC患者Gleason评分等疾病现状 但是，UFO数据同时指出，mPC患者使用疗效已经被广泛认可的新型内分泌药物的比例不足，尤其是mHSPC患者，仅16.1%接受了阿比特龙治疗。徐丹枫教授介绍，目前国内的mHSPC患者大多接受的还是传统雄激素剥夺治疗（ADT）/联合雄激素阻断治疗（CAB）治疗。这样的现象与阿比特龙mHSPC适应证获批距今时间较短有一定关系。临床上需要尽快转变观念，充分沟通后，在合适的患者中早期采用新型内分泌药物治疗。 另外，阿比特龙mHSPC适应证尚未获得医保覆盖也是一个重要原因。张盛教授指出，阿比特龙与多西他赛化疗OS获益接近，同时各有优劣。阿比特龙与多西他赛化疗相比，最大的优势在于可以改善患者生活质量、安全性更好，但价格相对较贵，因而一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。两位教授均表示，阿比特龙的mHSPC适应证若能进入国家医保覆盖，将有助于更多患者得到及时有效的治疗。 hitting hard治疗策略的生存获益 各大研究提示，对于高危mHSPC患者早期应用阿比特龙，能带来较大的生存获益，避免或延缓患者进入预后较差的mCRPC阶段；阿比特龙治疗安全性可靠，且患者生活质量改善。 疗效上，纳入了1199例高危mHSPC患者的LATITUDE研究最新结果显示：阿比特龙联合泼尼松 ADT可使患者中位OS显著延长至53.3个月（95%CI 48.2-未达到），对照组仅36.5个月（95%CI 33.5-40.0）；死亡风险降低34％（95%CI 0.56-0.78，P＜0.0001）（图1） 图1 阿比特龙联合泼尼松 ADT组死亡风险显著降低34％ 从安全性角度来看，多西他赛等化疗药物血液毒性较大，对中国患者尤甚。STAMPEDE研究证实，阿比特龙治疗mHSPC时疗效确切，安全性可靠（图2）。 图2 阿比特龙血液学毒性小于化疗 注：Doc=多西他赛；P=泼尼松；AA=阿比特龙 生活质量上，LATITUDE研究患者报告结局（PRO）数据显示，与对照组（ADT 安慰剂）相比，试验组（ADT 阿比特龙 泼尼松）可将患者重度疼痛进展风险降低37%（HR=0.63, 95% CI 0.52~0.77, P<0.0001）；试验组相较对照组能将重度疲乏进展风险降低35%（hr=0.65, 95%="" ci="" 0.53~0.81,="" p="0.0001）；实验组FACT-P" 总体评分恶化显著延缓（hr="0.85," 95%="" ci="" 0.74~0.99,p=""> 图3 与ADT 安慰剂相比，ADT 阿比特龙 泼尼松延缓FACT-P评分恶化 国内外指南的治疗推荐 基于LATITUDE、STAMPEDE等大型研究结果，国内外指南做出如下更新： 欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南对于阿比特龙 泼尼松联合ADT治疗mHSPC均作出了不同程度的推荐（图4）。 图4 国际指南对mHSPC的治疗推荐 《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》对于对高/低转移负荷的mHSPC患者及mCRPC患者作出了不同级别的推荐，其中阿比特龙 泼尼松用于高转移负荷mHSPC、无症状或轻微疼痛负荷mCRPC及化疗后进展的mCRPC患者为1级证据级别（图5、6）。 图5 指南对mHSPC患者的治疗推荐 图6 指南对mCRPC患者的治疗推荐 我国《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》也推荐ADT联合阿比特龙作为治疗mHSPC的标准一线治疗方案，以及mCRPC的一线/二线治疗方案（表3）。 表3 阿比特龙治疗mPC的用药情境模式 专家认为，各国指南均推荐将阿比特龙早期应用于高危mHSPC患者，这样的推荐显示了临床上对其一线治疗地位的认可，有助于阿比特龙在临床上更广泛的早期应用，造福于更多患者。 小结
专家简介
徐丹枫教授 徐丹枫，主任医师、教授、博士生导师。上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科主任、难治性前列腺癌多学科协作门诊（MDT）首席专家，入选中国名医百强榜。任中国医师协会男科分会常委，中国整合医学泌尿外科专业委员会副主委，中国医师协会前列腺健康与咨询专家委员会副主委，中国医师协会上海泌尿外科医师分会副会长。先后获得国家科技进步二等奖1项、上海市医学科技三等奖1项。 门诊信息：周二上午、周五上午；特需门诊：周三上午。
张盛教授 张盛，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副教授、副主任医师、硕士生导师，泌尿肿瘤多学科治疗组肿瘤内科专家。长期从事肿瘤内科治疗研究及工作，对于泌尿肿瘤及乳腺癌进行了深入研究。独立设计并完成的研究作为通讯作者和第一作者在国际权威肿瘤学术期刊Journal of Clinical Oncology（影响因子18.5）发表论著1篇及科学回信1篇（2015），在Journal of National Cancer Institute（影响因子13.5）发表论著1篇（2016），并不断取得重大科研成果。 门诊信息：周二上午、周三下午。 参考文献 [1] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会.《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》.《中华外科杂志》2018年9月第56卷第6期. [2] Rulach RJ, et al.Real-world uptake, safety profile and outcomes of docetaxel in newly diagnosedmetastatic prostate cancer. BJU Int 2018;121(2):268-274. [3] Zhou T, Zeng S-x,Ye D-w, Wei Q, Zhang X, Huang Y-r, et al. (2015) A Multicenter, RandomizedClinical Trial Comparing the Three-Weekly Docetaxel Regimen plusPrednisone versus Mitoxantone plus Prednisone for Chinese Patients withMetastatic Castration Refractory Prostate Cancer. PLoS ONE 10(1): e0117002.doi:10.1371/journal.pone.0117002 [4] Kim N Chi et al,Patient-reported outcomes following abiraterone acetate plus prednisone addedto androgen deprivation therapy in patients with newly diagnosed metastaticcastration-naïve prostate cancer (LATITUDE): an international, randomized phase3 trial. Lancet Oncol 2018, January 8, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30911-7 [5] Fizazi K, Tran N,Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosedhigh-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): finaloverall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial[J].Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700. [6] Mottet N, et al.EAU 2018Available at： http://www.esmo.org/Guidelines/Genitourinary-Cancers/Cancer-of-the-Prostate/eUpdate-Treatment-Recommendation. [7] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会,2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识.DOI：103760／cmaJissn0529-5815.2018.09.002. |
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