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以原研阿比特龙为核心的“hitting hard”（一步到位、重锤猛击）治疗策略，可能是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的更好选择。 前列腺癌（PC）在我国发病率逐年升高，且初诊即为转移性前列腺癌（mPC）比例高达30%（2013年数据），远高于美国同期的4%[1]。对我国多个中心PC患者临床资料分析结果显示，54%的患者确诊时已出现骨转移[2]。这给我国的PC临床诊治工作带来了不小的挑战。 目前，针对mHSPC的临床治疗手段不少，常见的包括传统内分泌治疗如雄激素剥夺治疗（ADT）、联合雄激素阻断（CAB）治疗、化疗以及新型内分泌治疗（如阿比特龙）等。新型内分泌治疗虽然在临床上应用时间不算太长，但展现出良好的治疗效果和安全性，逐渐吸引了越来越多的目光。 然而，目前我国的临床现状是，新型内分泌治疗普遍启动较晚。根据UFO研究数据，仅16.1%的mHSPC患者在接受阿比特龙治疗（表1）[3]。 表1 新型雄激素阻断剂在mPC的使用现状 这一现状部分原因是临床医生普遍有种“好钢要用在刀刃上”的心理。虽然阿比特龙已被明确证实能够改善mHSPC患者的总生存（OS）、无进展生存（PFS）、至PSA进展时间（TTPP）、患者报告结局（PRO）等多项指标，带来全面获益，但医生担心的是，过早用好药，是否会导致后期无药可用？因此更常见的做法是，其他疗法都无效后，才引入阿比特龙治疗，当做患者最后的救命稻草。 选择这样的用药顺序科学吗？并不！其中原因，将是今天展开详细探讨的重点。 mPC常见治疗手段大盘点 ADT疗法可以说是PC内分泌治疗的鼻祖，成为经典治疗策略，也是各种治疗方案的核心部分。在此基础上形成的CAB疗法，是目前临床上mHSPC患者常用治疗方式之一。然而，不少患者经CAB治疗一段时间后会出现耐药，发生生化进展，进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，高危mHSPC患者的这个过程甚至不到1年[4]。 化疗一度被认为是能给mHSPC患者带来较大生存获益的疗法，但有着重大缺陷：一是血液毒性强，耐受性较差[4]；二是主要对高瘤负荷患者效果明显，低瘤负荷患者则几乎无获益[5]。此外，化疗患者生活质量会受到较大影响。 至于传统二线内分泌治疗，研究显示，比卡鲁胺、泼尼松龙、双膦酸盐等治疗后患者中位OS仅12.3个月[6]。这一疗法如今也被指南以无明确生存及生活质量获益为由不推荐使用[7]。 好在，新型内分泌治疗药物的出现扭转了局面。近年来，STAMPEDE、LATITUDE等大型研究结果显示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龙治疗，其OS显著延长[4,5]；此外，阿比特龙安全性较好，能够改善患者生活质量，综合来看是种令人满意的治疗方式。 何时启用阿比特龙？ Hitting hard才能获益更大！ 2001年，西班牙召开的欧洲临床微生物和感染会议上首次提出了“hitting hard （一步到位，重锤猛击）”治疗策略，指的是治疗初始即采用大剂量、个体化用药原则，迅速控制感染。将这一思路稍加转化，便形成了mPC的创新治疗策略：为了患者能更大获益，mHSPC阶段即需早期引入新型内分泌药物这一更有效方案。这已在各大研究中得到证实，尤其是对于存在高危因素的mHSPC患者，早期启动新型内分泌药物治疗，获益将会更大，能延缓甚至避免其向预后较差的mCRPC阶段进展。可见，在mPC治疗中，hitting hard策略同样行之有效。 支持hitting hard策略的研究数据不少，直接上实锤证据—— 一线治疗PFS加上二线治疗PFS即治疗后二次进展时间（PFS2），是个至关重要但关注度尚不足的指标。当OS出于出于临床及经济因素考虑无法长期跟进时，常以PFS2替代OS作为可测量终点。LATITUDE研究中，阿比特龙 泼尼松 ADT治疗可降低后续疾病进展风险达42%，延长PFS2至53.3个月（HR 0.58，95%CI 0.49-0.68；P<0.0001）[5]（图1）。 图1 阿比特龙 泼尼松 ADT延长患者至PFS2时间 这意味着，假如把患者与肿瘤的抗争看做是场接力赛，在mHSPC阶段使用阿比特龙治疗，相当于第一棒就已遥遥领先，产生巨大的优势差异（图2）。即使后续第二棒、第三棒仅是持平或保持微小优势，患者也已获益良多。阿比特龙这个“第一棒”至关重要。对于高危mHSPC患者，先使用阿比特龙、后用化疗，或是更优选择。 图2 抗击肿瘤的接力赛中，第一棒十分关键 无独有偶，另一项研究也印证了这样的结论。COU-AA-302探索研究发现，在患者基线PSA较低时应用阿比特龙，对比PSA较高时使用，可显著延长患者的PFS、OS和TTPP；在疾病症状较轻的患者中及早应用阿比特龙，可延长患者中位OS至53.6个月，相比对照组获益11.8个月（图3）[8]。 图3 早期加用阿比特龙可使患者OS显著获益 注：AA=阿比特龙，P=泼尼松 这些研究结果证实，mHSPC患者如果更早选择疗效显著的治疗方案（如阿比特龙 泼尼松 ADT方案），即便患者发生进展，仍能拥有较其他方案更长的综合无进展生存期。简而言之，hitting hard治疗策略是mHSPC患者的优选，越早启动新型内分泌治疗，获益越大。 病例分析 ■主诉及病史 76岁男性患者，进行性排尿困难4年，加重1月。症状包括尿不尽、尿无力、夜尿增多、尿频、尿急等。 高血压10年余，口服药物；5年前发现冠心病，留置金属支架；无糖尿病史。戒烟5年，无酗酒。 ■检查结果 一般检查直肠指诊：前列腺II度增大，中央沟变浅，未触及结节，质硬。 体格检查心肺腹（-）。实验室检查tPSA 268.81ng/ml，cPSA 228.94ng/ml，cPSA/tPSA 0.85，PAP 2.97。（注：PSA=前列腺特异抗原，tPSA=总PSA，cPSA=复合PSA）辅助检查前列腺彩超:符合前列腺增生声像图改变（全腺横径5.9cm，前后径5.1cm，上下径7.8cm） 。 前列腺MRI：未做（体内有金属支架）。 全身骨扫描：全身多发骨质代谢异常活跃，提示：肿瘤骨转移待排。（图4） 图4 患者全身骨扫描情况 （图片来自刘凌琪医生真实病例） 局麻超声引导下经直肠前列腺穿刺活检（13针）。根据穿刺病理结果（图5），大部分组织属于前列腺腺泡癌，Gleason评分8~10分。 图5 病理诊断结果 （图片来自刘凌琪医生真实病例） （向上滑动查看全部内容） ■诊断前列腺癌T2cN0M1b。■治疗随访 启用阿比特龙 泼尼松 ADT治疗后，患者PSA迅速下降，且稳定维持在较低水平（图6、7），睾酮<7ng/dl。 图6 阿比特龙 泼尼松 ADT治疗期间tPSA变化曲线 （图片来自刘凌琪医生真实病例） 图7 阿比特龙 泼尼松 ADT治疗期间cPSA变化曲线 （图片来自刘凌琪医生真实病例） 病例提供专家 刘凌琪副主任医师 刘凌琪，副主任医师，武汉大学人民医院泌尿外科。北京大学医学部博士、美国匹兹堡大学博士后。中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会委员、中国医学促进会泌尿生殖医学会委员、中国性医学会青年委员、中华医学会泌尿外科学分会中国泌尿系结石防治联盟武汉大学防治中心委员会委员、中国抗癌协会会员、中国临床肿瘤学会会员、亚太性医学会会员、国际性医学会会员。 专家点评1 “Hitting hard”作为一种十分新颖且行之有效的治疗理念，目前还不够深入人心，临床医生或许需要进一步加深对其的理解。由于临床上普遍认为“好药应留到最后再用”，通常会先安排患者使用化疗等其他方案，无效后才引入阿比特龙治疗。这种观念亟需纠正。 事实上，高危mHSPC患者早期应用阿比特龙 泼尼松 ADT疗法，OS可大幅提高至53.3个月，显著优于对照组的36.5个月，患者获益更大。此外，这种疗法的安全性也可圈可点，不良反应没有增加，患者普遍耐受性较好，生活质量也有改善。因此，新型内分泌治疗不应被当做“最后的救命稻草”，对于符合条件的患者，应早期应用。
吴天鹏教授 吴天鹏，医学博士、教授、主任医师、硕士研究生导师，武汉大学人民医院泌尿外科。中国性学会男性生殖委员会委员、中国中西医结合学会男科分会委员、中国医师协会中西医结合泌尿专业委员会委员、中国医促会泌尿生殖分会常务委员、湖北省性学会常务理事、湖北省医学会男科分会副主任委员、湖北省中西医结合男科分会副主任委员。 专家点评2 Hitting hard策略虽不是前列腺癌领域首创的概念，但对于mHSPC治疗有很大借鉴意义。从现有证据来看，将mHSPC患者的新型内分泌药物治疗时机提前，确实可以带来更大获益。例如，高危mHSPC患者一线应用新型内分泌药物阿比特龙治疗，能够延长PFS2，相当于赢在起跑线；症状较轻、基线PSA较低患者应用阿比特龙，OS、PSA应答等获益更显著。 经济负担是医生和患者在选择治疗方式时必须考虑的重要因素之一。据悉，阿比特龙的mHSPC适应证已于2019年8月进入国家医保目录，并将于2020年1月1日开始实施，这对广大mHSPC患者是个利好消息，有利于使患者得到更大获益。
胡志全教授 胡志全，医学博士、教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院。中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委、中国肿瘤学会前列腺癌专业委员会常委、海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会常委、湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长、 湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会副主任委员、湖北省泌尿外科研究所肿瘤研究室主任、武汉市中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员、SIU委员。《肿瘤防治研究》《现代泌尿生殖肿瘤杂志》《临床泌尿外科编》《中华医师杂志（电子版）》编委。 划重点！
参考文献 [1] 2015年华山论技前列腺癌高峰论坛会议内容简介.现代泌尿生殖肿瘤杂志. 2015;7(1):63. [2] 马春光等. 前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析.中华外科杂志.2008;46(12):921-925. [3] Dingwei Ye, HaoZeng, Gao Xin, Preliminary results of China M1 cases from a large, multi-center, prospective, longitudinal cohort study in China. Presented by Prof. Gao Xin at 2018 CACA GU annual conference, Shanghai, Dec. 8, 2018. [4] Tannock IF, et al. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12. N. Mottet et al. EAU - ESTRO - ESUR -SIOG Guidelines on Prostate Cancer. UPDATE MARCH 2018 [5] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE):final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3trial.[J].Lancet Oncol.2019 May;20(5):686-700. [6] Löffeler S, et al. Nature course of disease in patients with mCRPC: survival and prognostic factors without life-prolonging treatment. Scand J Urol. 2015:1-6. [7] Basch E, Loblaw DA, Oliver TK, et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer:American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3436-48 [8] Miller et al. The phase 3 COU-AA-302 study of Abiraterone acetate plus prednisone in men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2017 |
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