【2022 ESMO】精益求精│前列腺癌精准治疗研究进展

果冻715 2022-10-10 发布于江苏

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*仅供医学专业人士阅读参考

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日至13日在巴黎召开。本次ESMO大会有众多肿瘤领域新数据公布，为临床医生，肿瘤相关专业人员提供了一个学术探讨和前沿知识交流的平台。此次大会包含了多项关于前列腺癌精准诊疗的最新数据，对临床有一定的参考价值，本文将分享4篇在前列腺癌精准治疗方向的进展，并邀请来自中国科学院大学宁波华美医院魏巍教授为大家进行深入解读。

1413P^[1]针对雄激素剥夺强化治疗（ADT-I）没有达到最佳PSA应答的转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者的肿瘤转录组分析

对于mHSPC患者，最新的国际指南EAU指南，NCCN指南在2022版的更新中进一步强调了ADT联合雄激素受体轴靶向治疗（ARAT）的联合治疗（ADT-I）。接受ADT-I治疗后达到PSA ≤0.2 ng/mL （PSA- L）与PSA＞0.2 ng/mL （PSA- H）的患者相比，有着更好的总生存（OS）（HR: 0.17，P＜0.0001）^[2]，但PSA-H与PSA-L的肿瘤基因表达谱是否存在差异尚未可知。

这是一项纳入mHSPC患者（接受ADT-I与ARAT治疗），在接受治疗前行前列腺活检，用于RNAseq分析的研究。研究共33例患者入组。其中11例患者治疗后PSA-H而22例患者治疗后PSA-L。入组患者中位年龄65岁，中位基线PSA为23.3 ng/ml，79% 的患者 Gleason≥8，55% 新诊断患者，52% 高瘤负荷患者（CHAARTED研究标准）。研究发现，PSA-H患者存在雄激素应答、雌激素应答和TNF-α信号下调，而IFN-α和凝血信号上调。（详见图1）

图1 PSA-H vs PSA-L 结果

以上结果表明，PSA-H与PSA-L患者的肿瘤基因表达谱存在差异，这些数据有助于提前甄别出经ADT-I治疗后，可以获得PSA≤0.2ng/ml的mHSPC患者，是指导患者治疗选的的潜在生物标志物。

1373P^[4] SPOP突变（mtSPOP）是指导新诊断转移性去势敏感前列腺癌（dn-mHSPC）患者治疗选择的生物标志物

ADT联合多西他赛或ARAT（阿比特龙，阿帕他胺，恩杂卢胺）是目前mHSPC患者的标准治疗。然而，指导治疗选择的生物标志物至今仍然缺乏。先前的研究表明，ADT治疗可改善mtSPOP的dn-mHSPC患者生存结果（PMID: 32624276）^[3]。这项研究旨在探索mtSPOP接受 ATDT+ARAT vs ADT+多西他赛是否能获得更显著的生存获益。

研究使用来自全美的FH-FMI CGDB数据库的去识别数据。纳入dn-mHSPC患者，诊断后90天内进行组织活检，诊断后120天内开始接受ARAT或多西他赛+ADT治疗。主要研究终点为至去势抵抗的时间（TTCR）和OS。

图2 研究设计流程图

研究结果显示：在FH-FMI CGDB的4089例患者中，423例符合纳入标准。215例接受ADT + ARAT治疗，208例接受ADT +多西他赛治疗。37例（8.7%）患者为mt SPOP。与野生型SPOP（wtSPOP）相比，mtSPOP接受ARAT治疗的患者中位TTCR和OS均有改善。相反，SPOP状态与多西他赛治疗的结果无关（图3、图4）。

图3 mtSPOS vs wtSPOP TTCRPC和OS结果及相关性分析

图4 mtSPOS vs wtSPOP TTCRPC和OS结果

这项真实世界的回顾性研究揭示了，mtSPOP是一个提示dn-mHSPC患者使用ADT+ARAT方案预后良好的相关因素。基于这些结果，mtSPOP可能成为指导dn-mHSPC治疗选择的预测性生物标志物。

1378P^[5]高危前列腺癌活检的基因表达谱可预测长期vs短期ADT治疗后的生存获益：纳入3项随机III期研究的分析

NRG/RTOG 9202、9413和9902研究均是探索局限高危前列腺癌使用放疗（RT）+长期ADT vs RT+短期ADT的三项随机对照研究，研究结果显示接受长期ADT（LT-ADT）治疗的患者可以获得更长的疾病特异性生存（DSS）和OS。

此次研究针对以上3项研究入组患者的活检样本进行全转录组阵列分析。利用多变量Cox模型（MVA）评估PSC的预测能力，包括生化失败（BF）、远处转移（DM）、无转移生存（MFS）、前列腺癌特异性死亡率（PCSM）和OS。研究目的旨在通过对治疗前活检样本的基因表达谱（基底-管腔亚型 PSC）的分析，来探索其是否可以预测长期（LT；24-28个月） vs 短期（ST；4个月）ADT治疗的生存获益。

研究对265个样本进行了分析（40% 基底型basal，60% 管腔型luminal），结果显示对于MFS （HR 1.8 [1.3-2.5]， p＜0.001）、PCSM （HR 2.8 [1.5-5.0]， p＜0.001）和OS （HR 1.8 [1.3-2.6]， p＜0.001）， PSC管腔型比PSC基底型有更优的预测能力（图3）。通过对BF （p=0.02）和PCSM （p=0.007）的分析，可知PSC和ADT持续时间之间存着相互关联（图4和图5）。相比ST ADT，基底型显著受益于LT ADT治疗（10年PCSM 5% [95% CI 0-11%] vs 42% [29-56%]， p＜0.001），而管腔型的各项结果与ADT持续治疗时间之间无差异（p=0.72）（图6）。

图5 生化失败（BF）亚组分析结果

图6 前列腺癌特异性死亡率（PCSM）亚组分析结果

图7 PSC和LT-ADT&ST-ADT的关系

基于以上结果，活检样本的基底-管腔分型PSC可以预测高危前列腺癌患者接受长期ADT和短期ADT治疗的生存获益，基底型患者可以通过长期ADT治疗获得更优的生存获益。

86p^[6]血浆外泌体AKR1C3 mRNA表达是转移性去势抵抗前列腺癌患者的预测和预后生物标志物

醛酮降解酶家族1成员3（AKR1C3）是转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的潜在生物标志物，在前列腺癌的疾病进展中有着重要的作用。以前对AKR1C3的研究主要基于组织样本。

这是一项采用基于血浆的液体活检来验证AKR1C3在mCRPC患者中的预后和预测价值的前瞻性研究。共招募了62例mCRPC患者，所有患者在确诊mCRPC时均接受多次前列腺活检，免疫组化（IHC）染色检测组织中AKR1C3蛋白表达。同时采集患者的血液，采用微滴式数字PCR（ddPCR）检测外泌体中AKR1C3的表达水平。检测到的血浆和组织AKR1C3表达水平，用于分析一线使用阿比特龙后的OS和无进展生存期（PFS）。

结果显示，入组患者15/62例（24.2%） AKR1C3-EXO阳性（≥20拷贝/20 μL），25/62例（40.3%） AKR1C3-IHC阳性。AKR1C3-EXO表达阳性与患者生存期降低相关[PFS: 3.9 vs. 10.1个月，P＜0.001；OS: 16.2 vs. 32.5个月，P＜0.001]。AKR1C3-IHC阳性也与PFS和OS相关（P=0.010，P=0.016）（图8）。当AKR1C3-EXO阳性时，基线较高的碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）水平、较低血红蛋白（HB）水平和ISUP/WHO＜4的患者，有着更差的OS结果（图9）。

图8 Kaplan-Meier 曲线

A,B AKR1C3-EXO表达预测ABI-PSF和OS；C ,D AKR1C3-IHC表达预测ABI-PSF和OS

图9 HR＞1 表示更差的OS

由此可知，AKR1C3-EXO与OS和ABI-PFS患者预后相关，可作为mCRPC的生物标志物。

专家点评：

近年来，亚洲前列腺癌发病率及死亡率显著上升。中国前列腺癌发病率逐年上升趋势明显，一线城市尤其是上海和广州发病率已经超过12/10万^[7]。内分泌治疗是mHSPC的主要治疗方法，近年来随着新一代的AR抑制剂如阿帕他胺、阿比特龙、恩杂卢胺的使用，患者的生存期被大大延长，但仍有部分患者预后不佳，尤其是高肿瘤负荷的mHSPC患者进展快，生存时间短。因此，早期甄别出预后不佳患者以便尽早使用更加精准的治疗显得尤为重要。

目前已知转移性前列腺癌患者（mPC）常见预后相关因素包括：前列腺特异性抗原、Gleason评分、转移灶类型（骨转移、内脏转移）、肿瘤负荷/风险分层、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等^[8]、但这些依然无法完全满足临床的需要。

随着越来越多基因组学、蛋白组学和转录组学相关生物标志物的研究，基础研究和分子技术的不断精进，mPC预后和预测的手段也在不断增加和完善。此次ESMO会议上，研究者通过对治疗前活检样本的RNAseq分析，揭示了PSA-H与PSA-L的肿瘤基因表达谱存在差异，相关生物标记物的发现有助于在ADT-I治疗前识别出可能对治疗无效的患者。经治疗后PSA达到≤0.2ng/ml提示患者有较好的预后^[2]，反之提示可能需要尽快更改治疗方案。

对于mtSPOP mHSPC患者，使用ADT+ARAT治疗将会获得更好的OS和更长的至CRPC时间。通过对活检样本的基因表达分析，发现基底-管腔分型可预测长期与短期ADT疗效，其中基底型患者可以从较长时间的ADT治疗中获益。除了mHSPC阶段的生物标志物方面的更新外，本次大会也涵盖了mCRPC阶段的相关更新。AKR1C3-EXO与OS和PFS患者预后相关，提示AKR1C3-EXO可作为mCRPC患者使用阿比特龙治疗预后有效的一个生物标志物。

综合以上内容，随着基因组学，蛋白组学，转录组学的发展，越来越多的生物标志物被发现，不仅对前列腺癌的诊断、发生发展及预后的预测、还对治疗药物的选择及治疗顺序的决策有很大帮助，在未来的前列腺癌研究发展，肿瘤的精准治疗都具有广阔的前景。但由于目前很多前瞻性探索均存在样本量较小的局限性，未来仍然需要更多更大样本量的研究验证。

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